《N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶通过凋亡作用抑制人胃癌细胞生长》.pdfVIP

·172· 2008 中国药理学通报ChinesePJb饥∞硪泓础BulletinFeb；24(2)：172—8 N3·邻甲苯甲酰基一氟脲嘧啶通过凋亡作用抑制人胃癌细胞生长 陈明慧，程艳娜，孙丽蕊，徐文方，曲显俊 (山东大学药学院药理研究所，山东济南250012) 中国图书分类号：R329．25；R394．2；R73-351；R735．202．2； 常用药物之一。然而，5-FU半衰期较短(10一 R735．205．3：R卿r7．12 20rain)，必须依靠静脉给药，以维持有效血液浓 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2008)02—0172一07 度¨J。5-FU毒副作用较大，对骨髓造血功能有较强 摘要：目的N3一邻甲苯甲酰基一氟脲嘧啶(N3-O—t01．rl·flu· 的抑制作用、并有较严重的胃肠道毒副反应和对注 orouraeil，TFu)是N．一乙酰基一N3-邻甲苯甲酰基一氟脲嘧啶的 射部位静脉刺激作用。所以，各国学者一直在寻找 降解产物和5．氟脲嘧啶(5-FU)前体物，本研究观察删体 5-FU新衍生物。例如，国内外相继开发了替加氟 内外对人胃癌细胞生长抑制活性及作用特点。方法体外 实验，以MrIT法测定TFu对人胃癌细胞SGC-7901和MKN· 45生长抑制作用，并与肝微粒体酶存在条件下的结果比较。 ani等心1设计合成了N。一乙酰基一N，一邻甲苯甲酰基一 在肝微粒体酶存在时，将人胃癌细胞与低剂量TFu孵育lO氟脲嘧啶(阿托氟啶，ATFU)。药理学研究显示： ATFU对多种实体瘤，尤其是消化道肿瘤有良好的 h，以吖啶橙／溴乙锭染色(AO／EB)观察肿瘤细胞形态；分别 以琼脂糖凝胶电泳法和流式细胞仪分析肿瘤细胞DNA断裂 疗效J。国内于2002年完成Ⅲ期临床研究[4】。但 特点；Westernblot法检测肿瘤细胞Bcl-2和Bax蛋白表达。 是，A1FU结构中N，．乙酰基不稳定，极易水解变成 体内实验，以裸鼠移植人胃癌细胞并灌胃给药观察TFU对 肿瘤细胞生长抑制作用。取肿瘤组织切片，以TUNEL(ter- cil，TFU)，造成制剂质量不稳定。进一步研究发现， minal tmnsferasenick—end deoxynueleoid labeling)染色法，观 口服ATFU可能迅速水解变成TFu，之后在体内通 察肿瘤细胞核染色比例，计算凋亡率。结果7rFU对胃癌细 过缓慢代谢方式转变成5．FU(Fig1)HJ。我们认 胞生长抑制作用较弱，而在肝微粒体酶存在时能够明显提高 为，如果临床使用TFu，通过其具有缓慢释放5-FU TFU对胃癌细胞生长的抑制率。TFU对裸鼠移植人胃癌细 特点，不但能够达到良好抗癌疗效，也可能避免药物 胞生长抑制作用较强，对动物体重抑制作用弱。进一步实 制剂的不稳定性。本实验观察了TFu对人胃癌细 验，在肝微粒体酶存在下，低剂量TFu能够诱导肿瘤细胞凋 胞生长的抑制活性及其作用特点。 亡。吖啶橙／溴乙锭(AO／EB)染色后，胃癌细胞呈现剂量 依赖性凋亡形态改变。细胞染色体DNA断裂呈现Ladder现 象和亚二倍体(sub．G1)凋亡峰。TFu上调胃癌细胞Bax蛋