肠壁代谢对药物生.pptVIP

肠壁代谢对药物生物利用度中的重要性 黄聪聪 引言 大多数药物的给药部位都远离其作用部位。尽管口服是最便利的给药途径，但这种给药方式对药物分子的输送提出了很多挑战，若要口服有效，需要克服一些潜在的障碍。例如：①避免被胃酸及肠道消化酶降解；②溶于肠道水环境中；③穿过肠壁细胞膜的亲脂性环境；④避免被肠壁细胞中的酶代谢；⑤避免肝首过清除。 为理解口服药物输送的障碍，有必要了解人体肠道生理学。 人体胃肠道 十二指肠、空肠、回肠（总称为小肠）是药物吸收的主要部位。其中小肠内壁的表面结构特别适合吸收，吸收速率与其吸收表面积成正比小肠内表面向肠腔处褶皱，使肠表面积增加约3倍。在此处，肠壁布满了绒毛状突起，进一步使肠表面积增加10倍。另外，肠壁上皮细胞呈柱状，以至在肠腔表面又形成数以百万计的微绒毛，使肠表面积进一步增大20倍。因此，估计人肠表面积约有 口服药物输送的障碍 药物进入肠上皮细胞→ 肠系膜血管→ 肝门静脉→ 转运入肝 在通过肠上皮细胞膜及细胞本身的过程中，药物可能存在代谢及反向转运过程。反向转运将上皮细胞中的药物转运回肠腔中，既而经粪便排泄。药物通过肠上皮细胞过程中发生的这些代谢和反向转运称为肠壁首过清除。 在肝中，药物及其代谢物或被代谢或以原形形式排泄入胆汁，从而从门静脉中清除。这称为肝首过清除。 酶在肠壁上的表达 （一）UDP-葡萄糖醛酸转移酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化分子中酚羟基、醇羟基及羧基与葡萄糖醛酸的结合反应。 人肝及肠微粒体中葡萄糖醛酸化的速率比较： 细胞水平存在的对UDP-葡萄糖醛酸转移酶底物的代谢，能对口服药物产生显著的肠首过清除作用。 （二）硫酸转移酶 硫酸转移酶存在于胞液中，可使硫酸与酚羟基、醇羟基及某些氨基相结合。 人肝及肠细胞液中硫酸化的速率比较： 肠中硫酸酯化化速率较肝中高。因此，肠对于硫酸转移酶底物药物的口服生物利用度是个较大的障碍。 （三）酯酶 酯酶是范围很广的一族酶，催化酯键水解。它们包括肠在内的所有组织都有表达，并且在微粒体和胞液中均存在。 人肠中高活性酯酶的存在对前体药物的吸收有重要意义。前体药物的设计原理是掩盖活性药物中的极性官能团以增加总体亲脂性。通常将羧基或羟基变为酯基而实现。这种酯被设计得在吸收后迅速被酯酶代谢。然而，由于人肠壁细胞中酯酶活性很高，因此在吸收过程中就有可能发生水解反应，释放出的活性药物也许会被转运回到肠腔中。 因此，人肠中的酯酶可能成为酯类前体药物吸 收的障碍。 （四）细胞色素P450 细胞色素P450是大多数药物代谢的一族酶。人体中最重要的药物代谢细胞色素P450为CYP1A1/2、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6，其中CYP3A4是含量最高的组分。 人肠中表达最多的细胞色素P450 为CYP3A4。Lown等证明，肝和肠中CYP3A4 cDNA序列相同，表明两组织中表达完全相同的同工酶。因而，肠可以表达人体最主要的药物代谢细胞色素P450酶。 口服吸收的非代谢障碍 除了肠壁细胞的代谢，药物分子在转运过程中还会遇到非代谢障碍。肠壁细胞中存在许多药物转运蛋白，它们在药物通过肠壁细胞膜时将其阻断并主动转运回肠腔中。这种反向转运机制称为药物外排。 研究最充分的药物外排转运载体为P-糖蛋白。 （一）P-糖蛋白 研究发现，癌症的多药耐药性与P-gp有关，它在肿瘤细胞中过度表达，阻止药物进入肿瘤细胞，使细胞对化疗物质产生耐药性。 近来发现P-gp在正常人组织中也有表达。在肠中，表达主要集中于肠壁上皮细胞柱状表面，分布的位置有利于以反吸收的方式阻断其底物并将其转运回肠腔。 研究得最为深入的P-gp底物之一，他林洛尔，是一种亲脂性中等的β-受体阻滞剂。其代谢清除率可以忽略，且几乎全部以原形经尿和粪排泄。口服生物利用度为54%，表明胃肠道吸收不完全。在Ca-co-2细胞吸收模型中，他林洛尔表现出不对称转运，其由基底侧向顶侧方向的转运10倍于相反方向的转运。加入P-gp抑制剂维拉帕米，则此外排消失。这表明，限制他林洛尔人体口服吸收生物利用度的主要因素是P-gp介导的外排，而不是透膜性差或首过代谢。 （二）肠壁中P-gp和CYP3A4的联合作用 许多作者曾指出肠壁中P-gp和CYP3A4按照协同的方式作用于它们的底物，控制其吸收。这基于两者的底物有很大程度的重叠及两者均可在肠壁中表达的相似性。 因此，有人提出P-gp可使其底物有效地在肠中循环，使CYP3A4可对其进行多次代谢。通过这种方式，肠壁中少量的CYP3A4即可对化合物实施显著的清除。 （三）CY