药物设计学(第一章_先导化合物).pptVIP

知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。 组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理 聚酮合酶催化合成红霉素 组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理 福米韦生 Fomivirsen Peptide Nucleic Acids (PNA)  青蒿素 喜树碱 紫杉醇 局麻药 抗生素类 他汀类降脂药 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结 构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化。 反义核苷酸的类似物： 骨架类似物（肽核酸等） 肽核酸 作用靶点 药物 设计 信号传导途径 机体作用过程 第四节 机体对药物的作用过程 药代动力学性质：吸收、分布、排泄、代谢 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的。 转运 被动转运（药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运） 主动转运（药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运） 第四节 机体对药物的作用过程 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构（表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等）。 作用靶点 药物 设计 信号传导途径 机体作用过程 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 药物的转运 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、经皮（体表）给药、…。影响因素：药物理化性质、首关消除、吸收环境 排泄：肾排泄（肾小管分泌排泄、肾小球过滤排泄，尿液 PH ）、胆汁排泄（肝肠循环）、乳汁排泄、唾液排泄 影响因素：药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合后，分子量变大、可逆性与平衡性、饱和性、非特异性、竟争性抑制）、体液 pH 值、局部器官血流量、组织细胞的亲合力、体内屏障（血脑、胎盘、血眼、血睾屏障） 药物 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 I期：生物转化（氧化、还原、水解） Ⅱ期：结合反应 与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基结合 失去活性、转化后才产生活性、活性减弱，代谢物仍有活性，但减弱、代谢物较原药活性更高、毒性增强 药物生化转化的催化酶系统 专一性酶（非微粒体酶）、非专一性酶（微粒体酶）。肝药酶的特性：专一性低、差异性大、有饱和性、活性可变酶诱导（肝药酶诱导剂）、酶抑制（肝药酶抑制剂）、肝药酶诱导和抑制的双向性 药物的代谢 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 X射线造影剂二碘酮衍生物 - - - C5H11 +++ H 胆汁排泄 尿排泄 R 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 CNS副作用小 西替利嗪 R=-CH2OCH2COOH CNS副作用大 氯环利嗪 R=H H1受体拮抗剂类抗过敏药 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 祛痰药 溴己新 祛痰强，无支气管收缩作用 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 药物动力学参数 半衰期、生物利用度、表观分布容积、… 代谢转化主要在肝脏中发生 细胞色素P-450 (CYPs)—含铁血红素同工酶 不同种属间CYPs的序列差异大，但其三维结构高度保守 人类CYP2C9与细菌CYP450 B