药本免疫应答.ppt

Th细胞对B细胞的辅助作用（初次应答） BCR and co-receptor complex B细胞的第二活化信号 3.细胞因子的作用 IL-1、IL-21、IL-10参与诱导B细胞活化和表达IL-2R等细胞因子受体 （二）B细胞的增殖、分化 1.抗原特异性B细胞的增殖与分化 迁至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞，通过产生抗体发挥即刻防御作用。 迁至附近B细胞区（初级淋巴滤泡），继续增殖并形成生发中心（次级淋巴滤泡）在初次应答后期、慢性感染或再次发作中发挥作用。（即Bm） 活化增殖B细胞的转归 2.B细胞在生发中心的分化成熟 生发中心的形成：为B细胞提供分化发育微环境。 分化和成熟的机制： 1）体细胞高频突变 2）Ig亲和力成熟 3）抗原受体编辑 4）抗体类别转变 1）体细胞高频突变（somatic hypermutation） 编码Ig V区的基因突变率很高，是形成抗体多样性的主要机制之一 2）Ig亲和力成熟（affinity maturation） 3）抗原受体编辑（receptor editing） 识别自身抗原的B细胞在生发中心内，发生Ig V（D）J基因的二次重排，使其成为识别非己抗原的B细胞。 4）抗体类别转换（class swith） 指抗体可变区不变，即结合抗原的特异性相同，但其重链类别发生改变。 若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏共刺激信号，则T细胞失能，维持耐受； 3.细胞因子参与T细胞活化 细胞因子促进T细胞充分活化，活化的APC和T细胞可分泌IL-1、2、6、12等。 T细胞活化的调控： T细胞激活后表达CTLA-4增加，与B7结合，启动抑制信号，制约T细胞过度增殖。 活化T细胞高表达死亡受体Fas和FasL，而互相诱导凋亡，即活化诱导的死亡（AICD），可有效控制特异性T细胞克隆的扩增水平，并在应答晚期及时终止应答。 （二）T细胞增殖和分化 激活的T细胞有丝分裂而大量增殖，并分化为效应细胞，然后离开血液循环到达感染局部发挥效应； 多种CK参与T细胞增殖和分化过程，最重要的是IL-2。 静止T细胞只表达低亲和力IL-2R（βγ），活化后则表达高亲和力受体IL-2R（αβγ），并分泌IL-2。通过自分泌及旁分泌作用，介导T细胞增殖和分化。 T细胞的增殖 1.CD4+T细胞的增殖分化 初始CD4+T Th0细胞 Th1细胞 Th2细胞 IL-12 IL-4 细胞免疫 辅助B细胞 活化T细胞 表达细胞因子及受体 增殖、分化 IL-21 Tfh细胞 抗胞外病原体的免疫 2.CD8+T细胞增殖分化 1）Th细胞非依赖性（直接激活） 如病毒感染的DC高表达共刺激分子，直接激活CD8+T细胞，无需Th细胞帮助。 * 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。 IL-2 2）Th细胞依赖性（间接激活） 一般靶细胞由于缺少共刺激分子，在激活初始CD8+T细胞需APC和CD4+T细胞的辅助。 * 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之分泌IL-2，引起增殖、分化 IL-2 记忆T细胞（Tm） 对特定抗原初次应答后，部分活化的T细胞转变成记忆T细胞（Tm），在再次应答中发挥作用。当相同抗原再次进入机体，仅需要少量抗原即可激活Tm，迅速产生强烈、持久的应答。 四、T细胞应答的效应及其机制 （一）CTL介导的细胞毒效应 ***高效、连续、特异性杀伤靶细胞（主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等） 90%为CD8+T细胞，10%为CD4+T细胞 ***CD8+CTL介导的细胞毒效应 效-靶细胞结合与极化 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 -TCR及共受体向效-靶接触部位聚集?细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布 致死性攻击 - 穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) →靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡 - TNF与FasL途径：介导靶细胞凋亡 效-靶细胞结合 在感染灶中，CTL以其高表达的黏附分子与表达相应配体的靶细胞结合。若TCR识别特异性抗原，产生的信号可增加黏附分子对的亲和力，拉近两者间距离。 CTL的极化（polarization） CTL的TCR与靶细胞表