马来酸左旋氨氯地平手性分离及质量控制.pdfVIP

中文摘要 马来酸左旋氨氯地平手性拆分及质量控制 摘 要 马来酸左旋氨氯地平，化学名为4s一(一)一2一[(2-氨基 二甲酸一3一乙酯一5一甲酯马来酸盐。它是新一代二氢吡啶类钙 离子拈抗剂。在临床上主要用于治疗高血压和稳定型心绞 痛，其特点是疗效显著，起效平缓，药效时间长，副作用小。 研究证明，消旋氨氯地平中具有药理活性的成份主要足 左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋氨氯地平的 1000倍、外消旋体的2倍。马来酸左旋氨氯地平经药理实验 证明：降压效果明显优于络活喜，且降压时对心脏无明显影 响，连续用药不产生耐药性，停药后无血压反跳现象。 左旋氨氯地平是我国首例手性拆分的光学纯药物，也是 世界首例手性拆分的抗高血压药物。1999年由吉林省天风制 药有限责任公司在中国首次上市。工艺研究中左旋体的制备 是关键一步。制备氨氯地平左旋体从总体讲有两种方式：手 性拆分和不对称合成。但不对称合成方法至今未见有工业化 生产的公开报道。手性拆分是目前工业化生产中应用较普遍 的方法。目前工业化生产左旋氨氯地平的手性拆分方法主要 以消旋氨氯地平和手性酒石酸为基础进行拆分，主要有以下 两种方式： i、以二甲基亚砜为溶剂，以d一(一)酒石酸为拆分剂。 2、以二甲基甲酰胺的d一(一)酒石酸溶液和消旋氨氯地 平的甲基特丁基醚提取液进行拆分反应。 中丈摘要 第一种方法的缺点是反应时间长，通常要进行过夜反应， 并且要求溶剂的水分含量非常低，在水分超过1％时拆分的效 率会大大下降。第二种方法的不足之处是使用了混合溶剂。 在参考了消旋氨氯地平手性拆分专利和相关文献的基 础上，本文对以上两种方法的不足之处进行了改进，得到了 比较成熟的工艺路线。 目的：对消旋氨氯地平碱进行手性拆分，使用含水卜3％ 左右的一种溶剂，缩短反应时问，得到光学纯度为99％以上 的左旋体，在此基础上一步合成马来酸左旋氨氯地平成-吊。 并通过对比不同溶剂，及不同反应H,tf回的结果，分析于性拆 分的机理。对马来酸左旋氮氯地平手性分析方法进行验证， 同时进行中间体手性分析方法的研究，以保证工艺实验中所 得数据真实可靠。同时埘中间体及产品的有关物进行研究， 制定中间体的质量控制标准，为工业化生产提供了参考。 方法：1．新手性拆分方法的研究：采用消旋氨氯地平为 原料，在甲乙亚砜溶剂中，以酒石酸盐为拆分剂，短时间内 制得溶剂化物。结构经红外，核磁确证，并用手性柱进行质 量控制。将上述溶剂化物在碱液中还原，用二氯甲烷提取、 浓缩得到左旋氨氯地平碱，产品结构经质谱确证。所得的左 旋氨氯地平和马来酸加入到乙醇中升温回流，进行成盐反 应，加入活性碳热滤、结晶，得到最终产品，结构经红外， 核磁确证，并用手性柱进行质量控制。2．新工艺优化：参考 相关文献，对反应溶剂甲乙基亚砜水分、反应温度、反应时 间等关键的因素进行平行实验。3．拆分机理的研究：各以二 乙基亚砜和丙酮为溶剂，重复进行l实验。结合己发表的文 献，对拆分机理进行分析。4．参照中国国家食品药品监督管 2 中文摘要 平质量标准，对马来酸左旋氨氯地平光学纯度质量控制方法 进行验证。主要进行系统适用性，最低检测限，稳定性，重 复性等进行实验，最后进行三批样品测定。5．参照马来酸左 旋氨氯地平光学纯度测定方法对中间体酒石酸左旋氨氯地 平溶剂化物，左旋氮氯地平碱进行了系统适用性，稳定性， 重复性等研究，最后进行三批样品测定。6．参照中国国家食 酸左旋氨氯地平质量标准，测定中间体酒石酸酸左旋氨氯地 平溶剂化物，左旋氨氯地平碱，马来酸左旋氨氯地平产品的 有关物。根据全部实验结果，制定中间体控制标准。 结果：1．采用甲乙基亚砜为溶剂进行拆分，在较短的反 应时问内，可以得到99％以上的光学纯度左旋氨氯地平溶剂 化物，收率为74％．。经碱化溶剂化物及进行成盐反应，得到 了终产品——马来酸左旋氨氯地平。各中间产物及终产品经 过了红外，核磁或质普确证。2．分别对反应溶剂水分含量、 反应温度、反应时间进行平行实验研究，揭示了它们对拆分 反应的影响趋势。优化后的路线为：将4．19消旋氨氯地平 溶于40ml含水量为3％的甲乙基亚砜中，加入溶有0．8d一(一)