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MHC—I类链相关分子A在骨肉瘤的表达及其意义 中文摘要 MHC I类链相关分子A在骨肉瘤的 表达及其意义 专 业 病理学 硕士研究生 肖 萍 导 师 薛玲教授 摘 要 研究背景 骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，约占所有骨肿瘤的10％，常发生于青少 年，恶性度高，易复发和转移，预后极差。二十世纪七十年代后开展手术治疗加 辅助化疗使骨肉瘤的缓解率达到60％～70％，这虽然是骨肉瘤治疗领域划时代的 进步，但其早期复发、转移以及对治疗的抵抗仍是目前临床的难点。为此科学家 们都在寻求新的治疗途径，免疫治疗就是其中之一。 以免疫治疗为主体的肿瘤生物治疗已被公认为继手术切除，放疗和化疗后的 肿瘤治疗的第四模式，其疗效已在多种肿瘤的治疗中得到验证。肿瘤免疫治疗是 指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞的杀伤的敏感 性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内， 协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。 长期以来，恶性骨肿瘤的治疗主要是依赖外来力量，如使用手术切除或者截 肢术，或使用化疗和放疗来抑制和杀伤肿瘤细胞。对发挥机体内在力量来约束肿 瘤细胞的生长，甚至消灭肿瘤，过去考虑不多，也缺少有效手段。但肿瘤免疫学 的发展，无论在理论和技术改进上，都为恶性骨肿瘤尤其是骨肉瘤的治疗，提供 了一个有效的手段。 与其他实性肿瘤相比，关于骨肉瘤免疫治疗的实验研究及成功案例少之又 MHC．I类链相关分子A在骨肉瘟的表达及其意义 中文摘要 少，其中最主要的原因是，骨肉瘤中的肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen，TAA)辨认得还很不够， antigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumor-associated 减少了免疫治疗的针对性。因此，骨肉瘤免疫治疗要想获得良好的治疗效果，很 大程度上依赖于肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的发现。 classIchain—relatedmolecule 近年来，MHCI类链相关分子A(MHC A， MICA)作为一种新发现的免疫刺激性分子，其与肿瘤的关系得到了重视。MICA 是MIC家族的成员，1994年Tom I类链相关基 Spie’S研究小组首先报道YMHC 因(MHCclassIchain—related 度糖基化的糖蛋白，有3个胞外结构域@1，a2，ct3)，一个跨膜区和一个胞浆区。 MICA在正常人体内分布局限，主要产生于胃肠道上皮细胞、内皮细胞以及纤维 母细胞，不表达于其他组织细胞。同时MICA也是机体应激的一个标志，在感染、 肿瘤以及器官移植的受体中都有MICA的表达。已经证实在许多来源于上皮及造 血系统的肿瘤细胞，如在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌、前列 腺癌、肝细胞癌、白血病以及黑色素瘤中都有MICA的产生，因而有人认为是一 种肿瘤相关抗原。 达于大多数NK细胞、CD8七盯细胞、Y6T细胞及活化的巨噬细胞的活化性受体， 通过识别感染细胞及应激细胞表面诱导产生的配体，并与之结合，从而杀伤靶细 胞发挥免疫监视的作用。MICA与NKG2D结合，传递活化信号，迅速诱导NK细 胞对靶细胞的细胞毒作用，促进CD8+邮T细胞增殖，杀伤靶细胞，发挥免疫监视 的作用。因此，MICA．NKG2D在抵抗肿瘤免疫过程中起着关键作用。 虽然MICA的表达是肿瘤细胞在体内生长的一大障碍，但研究显示肿瘤仍 能通过一系列机制下调MICA、NKG2D的表达，使NK细胞等效应细胞出现功 能缺陷，从而逃避了免疫系统的监视。这是因为不同种