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工艺验证与GMP认证 姚日生 大多数人认为制药工艺验证是美国人“发明的”-此项药品质量技术管控是US 的FDA的Theodore E. Byers 和 Bernard T. Loftus提出的。 The truth is that many of our fundamental concepts of pharmaceutical process validation came to us from “Validation of Manufacturing Processes,” Fourth European Seminar on Quality Control, September 25, 1980, Geneva, Switzerland, and Validation in Practice, edited by H. Sucker, Wissenschaftliche Verlagsegesellschaft, GmbH, Stuttgard, Germany, 1983. 三个关联词 Qualification 确认-针对设施、仪器和设备、原料和产品等， 注重“做的结果”，保证“做的东西正确”。 Validation 验证-针对方法，注重“过程”，保证“做得正确”。 Certification 认证-依法认可制度。 比如你要找一个（男/女）朋友： 首先必须是一个（男/女）的，你进行qualification（合格，限制） 然后她必须合乎你的要求：帅气/漂亮，能干大度/贤惠，你要进行Verification（确认）, 主要是看看是否帅气/漂亮，能干大度/贤惠。 最后还要看是不是适合你：这时要进行validation（验证）。 原辅料可以利用化学合成、发酵、酶促反应合成、重组DNA、从天然产物中提取或这些方法组合的工艺技术进行生产。 间歇生产工艺提供的原料是可追溯的，连续过程可能在连续反应器中进行，对其唯一性识别或可追溯是不可行的。 在经济上，对许多新的药物活性成分的生产，连续操作是不合适的而普遍采用间歇生产工艺；大多数药物用相同的辅料加工，且用量比活性成分高得多，因此，辅料生产工艺常常涉及连续过程。 药剂的生产，在所有步骤（单元操作）都在工艺验证范围内。例如，清洗、称重、量取、混合、混配、包装和贴签。 原料药的生产，纳入工艺验证的是一些关键步骤（单元操作）。但关键步骤并不是仅限于最后一步，能够包括引入主要分子结构元素、导致主要化学转化，以及引入重大杂质或除去重要杂质的步骤。 为了达到验证的目的，制造商应该确定、管控和监控影响活性成分（API）重要质量指标的关键工艺参数。与质量不相关的工艺参数，比如，控制使能耗或设备使用最低的变量是不必包括在工艺验证中的。 确定关键工艺参数的途径涉及制订“关键步骤的分析”。 在为了确定那些可以影响整个工艺特性的关键过程变量的工艺确认阶段，制造商面临单元操作（反应步骤、结晶和沉淀分离）的挑战。 工艺验证应证实每个API杂质情况在限定的范围内，在工艺开发或用于临床和毒理研究的批量生产期间确定的杂质情况是可比较的或比历史的数据更好。 FDA指南对药用物质的杂质要求单杂不超过0.1%并应该是用一个可验证的分析方法充分地表征和定量。 USP允许在药物活性成分中存在不超过2%的一般无毒性杂质。 杂质包括：残留原料、中间体、试剂、副产、降解产物、催化剂、重金属 、电解质、助滤剂和残留溶剂等 对 APIs 成功的验证项目的目标之一是杂质情况控制维护以及保证污染物和杂质量尽可能的小。 为了实现可追溯，对生产的每一批API都应该在批结束的报告中列出以下信息： 批号和量 Batch identity and size 生产日期 Date of manufacture 生产地点 Site of manufacture 生产工艺说明 Specifics of the manufacturing process 杂质含量（单和总杂）Impurity content (individual and total) 所用分析方法参考 Reference to analytical procedures used 批处理 Disposition of the batch B. API 目前，APIs的绝大多数是有机的、碳基 、化学治疗剂，通过化学合成或发酵技术制备，或经由天然产物分离。 90%