5FU经不同途径区域化疗在肝脏和肿瘤中的浓度分布特征及其抑制肝癌生长研究.pdf

◇ 中山大学博士论文 摘要 5．FU经不同途径区域化疗在肝脏和肿瘤中 的浓度分布特征及抑制肝癌生长的研究 专 业：外科学 博士研究生：郑惊雷 导 师：梁力建教授 中山大学附属第一医院肝胆外科(广州510080) 摘要 原发性肝癌是常见的腹部恶性肿瘤之一，全球每年因肝癌死亡者达55万人， 且发病率仍在上升。我国是肝癌的高发区，全世界每年约有53％新发肝癌病例发 生在我国大陆，肝癌已成为我国第2位的肿瘤死亡原因。目前，手术切除肿瘤仍 是原发性肝癌首选的、最有效的治疗方法。但是原发性肝癌发展迅速，很多患者 就诊时已属于中晚期，无法进行手术根治；且肝癌恶性程度高，手术后易复发， 国外文献显示70％以上患者术后5年内发生复发和转移，尤其是术后短期复发， 严重影响肝癌的手术效果，因此目前主张对肝癌采取以手术为主的综合治疗措 施。 化疗是预防和治疗肝癌术后复发和不能手术切除的晚期肝癌治疗的重要措 施。化疗是否有效的因素主要包括：①肿瘤细胞对药物的敏感性；②肿瘤组织内 能否有足够的药物浓度；④避免耐药基因的表达及耐药性。本文拟从药物浓度及 其对肝癌的抑制效果和相关机制方面对肝癌化疗进行研究。 大量的临床资料显示，肝癌化疗有一定的效果，可以延长患者的生存期，但 肝癌全身化疗效果不理想，有效率不超过20％，且毒副作用较大，尤其对于一 般情况较差的晚期病人往往难以耐受足够的疗程。目前，区域性灌注化疗是肝癌 化学治疗的研究热点和趋势。它是通过肝动脉和(或)门静脉进行区域性灌注化 疗药物使其直接进入肝脏和肝癌病灶而实现癌灶和靶组织器官中高浓度分布，同 ◇ 中山大学博士论文 摘要 时由于肝脏的首关消除效应，显著减少外周血和其他组织器官中药物分布而达到 降低全身毒副作用目的的肿瘤化疗方法。 20世纪80年代以来，人们逐渐认识到肿瘤的发牛不仪是细胞增殖和分化异 常的结果，同时也是凋亡异常的结果，这为肿瘤发生、发展和治疗的研究提供了 新思路，也开辟了广阔的前景。之后不断发现许多抗肿瘤药物包括抗代谢剂、拓 扑异构酶抑制剂、DNA损伤剂、微管蛋白抑制剂、分化诱导剂和激素等都能够 通过启动凋亡杀伤肿瘤细胞。化疗药物引起癌细胞凋亡的过程相当复杂，其中半 胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(即caSpaSe酶)激活是整个凋亡过程的核心环节和关 键步骤。其间涉及一系列基因表达的级联反应，它们相互协同， 共同调节凋亡 过程。 原发性肝癌是典型的富血供恶性肿瘤，它的发生、发展和转移离不开肿瘤新 生血管。肿瘤血管生成是Hcc牛长和转移的先决条件，在肿瘤的起始到转移的 过程中起重要作用。肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，它受多种因子调节， 是血管生成刺激因素和血管生成抑制因素失衡的结果。血管内皮生长因子ⅣEGF) 目前被认为是体内最强的一种血管生成因子。肝细胞肝癌作为多血管性肿瘤，已 证实其VEGF呈高表达，并与肝细胞肝癌的牛长、转移、复发及治疗密切相关。 肿瘤微血管密度(microvessel 项指标。近年来研究证实，许多恶性肿瘤组织中的MvD计数都显著增高，MvD 计数高者易发生转移和复发，且往往和恶性肿瘤差的预后相关，是一个仅次于淋 巴结转移的独立预后评估因子。肿瘤进展的速度与肿瘤MVD值增高密切相关。 MⅥ)高的肝癌在获得新生血管所提供的营养支持后得以迅速生长，并具有侵袭、 转移性，在一定程度上反映MVD在肿瘤的牛长和侵袭转移方面发挥了重要的作 用。 应用于临床的抗代谢肿瘤化疗药物。多年的临床实践证明，无论是单独使用还是 与其它抗肿瘤药物联合应用，5．FU的抗肿瘤疗效是确切的。到目前为止，5．FU 仍是肝癌化疗最有效的药物之一。 本研究以5．FU为肝癌化疗代表药物，旨在通过实验分别比较在外周静脉注 射和不同途径区域性灌注化疗药物时，肝癌和肝脏组织及血浆中药物浓度分布变 ◇ 中山大学博士论文 摘要 外