DNA聚合酶η蛋白表达预测转移性晚期胃癌患者使用含奥沙利铂方案化疗的疗效及其生存.pdfVIP

中山大学硕士论文DNA聚合酶11蛋白表达预测转移性晚期胃癌患者使用含奥沙利铂方案化疗的疗效及生存 DNA聚合酶1fI蛋白表达预测转移性晚期胃癌 患者使用含奥沙利铂方案化疗的疗效及生存 硕士研究生：滕开原 导 师：徐瑞华教授 专 业：肿瘤内科学 中文摘要 1．研究背景 在过去的70年多年来，尽管胃癌的发病率和死亡率已经显著下降，但胃癌 仍旧是全球第四大常见肿瘤和第二位的肿瘤相关死亡原因【l，2】。 据中国肿瘤防 治办公室公布的数据表明，胃癌目前在中国已经是继肺癌和肝癌之后的第三大常 见肿瘤。全球报道每年约有93万新发病例，而中国每年新确诊患者就达30余 万，约占全球的1／3；死亡率接近25／10万，占所有恶性肿瘤死亡的23．24％。手 术仍然是治愈胃癌的主要手段，但由于胃癌早期诊断率低，临床确诊时接近40％ 的患者已失去手术机会，即使行根治术的患者，术后仍有将近80％会出现复发、 转移【3】。初诊局部晚期不可切除、初诊转移、加上术后复发转移，共有84％的 患者最终会发展为晚期胃癌【4】。在晚期胃癌姑息治疗中，化疗起主要作用。研 究表明，化疗不仅能改善生存，也能显著改善晚期患者生活质量【5．13]。 铂类药物，特别是顺铂和奥沙利铂，在晚期胃癌化疗中起重要作用。多数联 合方案都含有顺铂；由于奥沙利铂对顺铂耐药的一些肿瘤有效，有越来越多替代 顺铂应用于临床的趋势[14．17]。然而，由于原发耐药问题，即使两药甚至三药联 合化疗，一线治疗也只有不到一半的有效率。如何筛选出有效的患者，成为一个 重要的科学课题。 中山大学颂士论文DNA聚合酶Tl蛋白表达预测转移性晚期胃癌患者使用含奥沙利铂方案化疗的疗效及生存 铂类的耐药机制十分复杂，DNA损伤修复是主要的机制之一。DNA聚合酶 修复是DNA损伤修复的重要途径，其中聚合酶rl起最关键的作用【18】。DNA聚 合酶分为经典的聚合酶及跨损伤复制聚合酶，前者在复制过程遇到DNA损伤位 置时便无法发挥作用，使细胞无法正常复制，此时若无法通过DNA损伤点，便 会促发凋亡。而跨损伤复制聚合酶尤其是Polri能够跨过铂类与DNA形成的加 合物，使细胞复制顺利进行【19】。这一方面虽然保护了细胞，却同时也造成了耐 药。基础研究表明，在肺癌细胞，DNA聚合酶Tl的表达高低，与细胞对铂的敏 感性成反比【20】。 基于以上理论，我们尝试着探索晚期胃癌患者肿瘤组织中DNA聚合酶rl蛋 白的表达与患者使用奥沙利铂化疗的疗效及生存的关系。 2．研究方法 选择四株胃癌细胞株，用western 的表达，同时通过MTT方法检测其对奥沙利铂的敏感性(用IC50表示)，分析 两者之间的关系。收集80例转移性胃癌的患者，使用FOLFOX(5．氟尿嘧啶，亚 叶酸钙和奥沙利铂)或XELOX(卡培他滨和奥沙利铂)方案一线化疗并判断 疗效，随访至死亡。用免疫组化方法检测患者相应的治疗前活检或姑息手术的肿 瘤组织的DNA聚合酶q的表达，通过关联分析、生存分析统计方法，分析DNA 聚合酶rl的表达与疗效、临床病理特征、生存的关系。 3．实验结果 3．1 DNA聚合酶rl的表达与胃癌细胞对奥沙利铂的敏感性相关 分别用western (用IC50表示)。关联分析显示Poln蛋白表达量与IC50值成显著正相关，即 DNA聚合酶rl蛋白表达越高，细胞对奥沙利铂越不敏感；反之亦然。 3．2 I)NA聚合酶rl蛋白在胃癌标本中的表达情况 免疫组化方法检测80例胃癌患者的肿瘤标本的DNA聚合酶Tl蛋白情况，发 现23例阳性，占28．75％。但所有这23例患者标本中，核染阳性的细胞数均不到 H 中山大学硕士论文DNA聚合酶T1蛋白表达预测转移性晚期胃癌患者使用含奥沙利铂方案化疗的疗效及生存 失败的病例。数据提示DNA聚合酶rl蛋白表达与疗效相关。 3．3 DNA聚合酶rl蛋白表达和转移性胃癌临床病理特征之间的关系 相关分析显示DNA聚合酶rl蛋白表达与转移性胃癌使用含奥沙利铂联合方 然而，其表达与年龄、性别、原发灶位置、转移病灶位置和病理分化级别均无关 系。 3．4 DNA聚合酶q蛋白表达和转移性胃癌患者生存的关系 预后因素。聚合酶Tl阳性和阴性病例中位生存期分别是8个月