《2 刘艳华 兽用化学药品药学部分技术资料要求与常见问题》.pdf

兽用化学药品药学部分技术资料要求 与常见问题 刘艳华 二零一一年七月十六日 内容 一、制剂处方及工艺的研究 二、质量研究—方法学验证 三、稳定性研究 四、直接接触兽药的包装材料和容器选择依据 一、制剂处方及工艺的研究 总体目标 剂型选择的依据充分、处方合理、工艺稳定、生产过 程得到有效控制，适合工业化生产 主要内容 （一）剂型的选择 （二）处方研究 （三）制剂工艺的研究 （四）资料要求 （五）常见问题 一、制剂处方及工艺的研究 （一）剂型的选择  兽药的理化性质和生物学活性  临床治疗的需要  临床使用的便利性  不同靶动物的需要  食用动物产品的安全性  其他市场因素 需说明：选择剂型的依据，优点或特点；该剂型国内 外研究状况，并提供国内外文献资料 一、制剂处方及工艺的研究 (二) 处方研究 —质量源于设计 1 ．原料药  理化性质：如晶型、溶解性、粒度分布、pH值等 如原料药的粒度→难溶性药物的溶解度、溶液的混悬性、制剂 的含量均匀度→产品的生物利用度和临床疗效产生影响  生物学特性：生物膜通透性、生理环境下稳定性、 药代动力学性质、毒副作用等  相容性：药物间、药物与辅料间 一、制剂处方及工艺的研究 2.辅料 （1）选择的一般原则 根据剂型特点和给药途径进行选择，必须符合药用要 求，不应与主药发生不良相互作用 特例：内服制剂中使用着色剂、矫味剂，外用制剂中使用辅料 一、制剂处方及工艺的研究 （2）相容性研究  调研已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间 相互作用情况 如碱性药物用酸性辅料  缺乏相关研究数据则考虑进行相容性研究 如固体制剂，主辅料一定比例混合后进行影响因素试验，重 点考察外观、有关物质、含量等的变化 一、制剂处方及工艺的研究 （3）辅料的理化性质及用量 影响制剂的含量，如稀释剂的粒度和密度变化可能对 固体制剂的含量均匀度产生影响  辅料用量确定的原则：安全、无活性 参考已上市产品中的给药途径及其合理用量范围，若超出 常规用量且无文献支持的，或改变给药途径的辅料，需进 行必要的安全性试验进行验证 一、制剂处方及工艺的研究 3. 处方设计 基本原则：满足安全有效情况下，尽可能简单 4. 处方筛选和优化 制剂基本性能评价 初步确定处方，为后续相关体内研究提供基础 稳定性评价 临床前和临床评价 制剂处方的合理性最终据此判定 一、制剂处方及工艺的研究 (1)制剂基本性能评价  考察指标：影响质量和稳定性的关键项目, 同时关注 制剂的个性化指标考察 液体制剂：pH 值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微 粒、无菌、细菌内毒素或热源等  选用比较法、正交设计、均匀设计或其他科学的方 法进行筛选和优化 一、制剂处方及工艺的研究 (2)稳定性评价  包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性，如 含量、粘度、无菌等  对制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上处 方样品继续进行影响因素、加速、长期稳定性考 察—直到可以区分不同处方的差异 一、制剂处方及工艺的研究 （3）临床前和临床评价 对处方做出最终评价  难溶性药物内服固体制剂，粒度改变对生物利用度影响大， 则粒度范围主要依据有关临床前和临床研究的结果  缓释制剂通过药代动力学研究判定有无缓释效果 5.处方的调整与确定 完成有关临床研究和主要稳定性试验后，应重新对处方进 行评价。必要时调整处方，同时对生产工艺进行相应变动 一、制剂处方及工艺的研究 (三)制剂工艺研究  工艺设计  工艺研究  工艺放大  工艺验证 一、制剂处方及工艺的研究 1.工艺设计  制剂方面：考虑剂型特点、主辅料性质和特点 易氧化药物，溶剂除氧（加热放冷后再溶解药物）或充入惰性 气体保护  从工厂生产方面：考虑工业化生产的可衔接性，主 要是工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性， 尽量选择与生产设备原理一致的实验设备 一、制剂处方及工艺的研究 2.工艺研究  研究重点：确定影响制剂生