非布索坦合成工艺的研究及其成本核算.docVIP

台州职业技术学院 毕业设计 课题名称： 非布索坦合成工艺研究及成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： 制 药1032 学生姓名： 杨 齐 指导教师： 周丽萍 2012/2013 学年度第二学期 非布索坦合成工艺研究及成本核算 摘要：本文对非布索坦的几种合成路线进行研究比较，分析各种合成路线的优缺点，选最适合工业化生产的最佳路线以对羟基苯腈为起始原料，与硫氢化钠常温下加成反应，再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，然后以乙腈为溶剂，进行甲酰化反应，再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物非布索坦总收率为33%。 关键词：非布索坦；合成工艺；成本核算 一、药物简介 非布索坦英文名：febuxostat化学名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸为新型的非嘌呤类XO抑制剂。非布索坦是选择性黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)抑制剂对XO上一个与钼喋呤molybdenum, Mopt)相关的分子通道有高亲和力与该分子通道高效结合后阻碍XO的Mopt与底物结合抑制尿酸的生成。非布索坦与XO的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物不会随Mopt的自动氧化而失效作用时间较长。非布索坦对XO具有高选择性不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢。临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风目前已完成所有临床研究。临床研究表明非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性[]。 二、合成路线合成路线一 以对硝基苯腈为原料，与氰化钾反应引入氰基，得4，与硫代乙酰胺反应得到5，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解得产物2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸收率20%[]。 合成路线二 以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。9与氰化亚铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)，收率为72%。10经水解、氯代、氨化得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，步收率为86%。13与Lawesson试剂反应制得5，最后5方法一制得1，总收率为35%[]。 2.3 合成路线三 以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%[]。 合成路线四 对羟基苯腈(19)硫氢化钠常温下加成得20，收率可达90%以上。20再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，得到21。以乙腈为溶剂，将21与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上。经烃化、氰化、水解反应制得目标产物1总收率约33%[]。 合成路线五 对羟基苯腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相继盐酸羟胺异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后24在碱性条件下水解得1，总收率为28%[]。 三、合成路线选择 通过上述五条路线的研究比较，我们发现： 1路线一剧毒品氰化钾；第3步制备3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺5）时，由于硫代乙酰胺对4）中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低。 2路线二、三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：应用氰化亚铜与溴代物的反应引入氰基；应用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺。但使用的氰化亚铜毒性较大，且路线也较长。 3路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28％，适于放大生产。但是仍存在着如下缺点：在制备苯硫代酰胺20）时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法反应时间长、产率低且对设备有很大的腐蚀性。将21甲酰化制备22时，在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，乌洛托品具有易燃性。 4路线四优化的路线，有以下优势：采用硫氢化钠与对羟基苯腈19）常温下加成，避免了硫化氢气体的生成和使用，弥补了路线五中采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应的缺点，且收率可达90%以上。2-(