抗老年痴呆活性金属离子螯合剂合成分析.pdf

·中文论著摘要· 抗老年痴呆症活性金属离子螯合剂合成研究 目 的 老年痴呆症(Alzheimer’Sdisease，AD)是一种中枢神经系统(CNS)退行性疾病， 临床表现为进行性记忆力丧失和认知能力减退。目前临床上主要使用乙酰胆碱酯 酶抑制剂来治疗这种疾病，但对大多数病人效果不理想。AD的主要症状之一是神 经细胞外周出现淀粉样斑块，这些斑块是具有穿越细胞膜能力的大蛋白分子APP 被P蛋白酶和Y分泌酶切割后的多肽片段富集后形成的，锌离子和粘多糖等辅助 因子在这个过程中起着重要的促进作用。另外，锌离子在AD症中细胞氧化损伤 的过程中也起着重要的作用，因此锌离子也就成为了治疗AD症的潜在靶点。而 使用金属离子螯合剂正是调节体内锌离子浓度的手段之一。 BAPTA是在EGTA的基础上发展出的一种金属离子螯合剂，它克服了从前的 螯合剂对竞争性阳离子，特别是氢离子和镁离子选择性低、化学计量复杂、化学 结构复杂，从而难以依靠改变结构来改变螯合特性等缺点。同时，BAPTA具有紫 外吸收，也可用荧光监测，甚至可以作为视觉指示剂。 BAPTA本身并不能穿过细胞膜，所以需要对其结构进行修饰以增加脂溶性。 代表性的有其甲酯BAPTA．AM和在两侧各一个羧基上接上一个正辛醇的Dp99及 09等。为讨论侧链取代基对该类化合物螯合作用的影响，我 十八烷基侧链的Dpl 们拟设计侧链取代基不同的衍生物，以寻找高效低毒的抗老年痴呆活性药用先导 化合物。本论文主要是对其侧链为乙二醇单十六醚的衍生物进行全合成研究，探 索该类化合物合成方法，及合适的工艺，为后续构效关系分析奠定实验基础。 方 法 以临硝基苯酚和1，2一二溴乙烷为原料，反应生成1，2．(双2．硝基苯酚)乙烷， 再经过硫酸铜．硼氢化钠催化还原硝基，得到1，2．(双2．氨基苯酚)乙烷，与溴代 氧化钾的醇水溶液中水解得到BAPl’A；乙酸酐吡啶脱水得到BAPTA酸酐；酸酐与 由乙二醇和溴代十六烷生成的侧链乙二醇单十六醚，经氢化钠催化反应得到 BAPTA乙二醇十六醚。本实验中，我们使用了硫酸铜．硼氢化钠系统取代氢气．钯 碳还原法来还原硝基，提高了实验的安全性；使用了氢化钠来取代钠来催化乙二 醇十六醚的反应，提高反应产率；最后一步中，按文献方法直接使用酸酐和乙二 醇单十六醚反应未能得到产物，我们使用四氢呋喃作为溶剂，氢化钠来催化酯化 反应，获得了成功。 结 果 本实验在文献报道的合成方法的基础上，对该BAPTA及其衍生物的合成工艺 进行深入的探索，并根据构效关系分析，设计了合成路线，完成BAPTA乙二醇十 六醚的合成。 结 论 本实验所采用合成方法简便、可行，合成出BAPTA乙二醇十六醚。论文中对 硫酸铜．硼氢化钠系统还原硝基；氢化钠催化醚的合成；氢化钠来催化酯化反应进 行了探讨。 关键词 BAPTA；抗老年痴呆；金属离子硼氢化钠：还原硝基；氢化钠 ● 英文论著摘要 ● on ofanti—Aizheimer’S Studysynthesis diseasemetal chelator Objective Alzheimer’Sdieaseisakindofcentralnerve recessive system disease，clini characterized and functiondecline．T cally byprogressive memo巧losscognitive hisdiseaseis cared诵tIl areofli