诱导抗凝血生物表面的设计与构建.pdfVIP

摘要 本论文是国家重点基础研究发展计划(973)的一个子项目 (2005CB623904)的前期部分研究工作的总结。 过去的十几年里钛及钛合金材料由于其优良的血液相容性和良好的力 学、加工性能越来越广泛地用作制造人工心脏瓣膜、血管内支架、人工血管 假体等与血液接触的心血管植入器械，以及介入式导管、血液透析和膜式氧 合器等血液接触器械的关键性材料，特别是在一些力学环境复杂、综合性能 要求高的心血管系统植入器械(如心脏瓣膜、血管支架等)。这些血液接触类 器械除了必须可靠地工作以维持特定的医学功能外，还必须和它们所处的生 物环境相容，前者主要取决于装置的机械构造，而后者则主要依赖于材料的 表面性质。然而由于血液与人造表面接触时就会引起一系列的不良反应，比 如纤维蛋白和血小板黏附并激活、血液凝固系统激活、补体激活等，并最终 产生血栓。血栓是与血液接触的生物医学装置和人工器官中存在的主要问 题，研究者一直试图通过发展新的材料和新的改进方法攻克这一难关。其中， 表面改性处理是有效提高传统材料抗凝血性的重要途径之一，它包括表面氧 化或氟化、引入官能团和细胞移植等。目前在生物材料表面固定生物大分子 的材料表面改性研究已得到了人们的广泛关注。 为了提高生物材料的抗凝血性能，本文选择了为研究者广泛关注的Ti02 薄膜，并在其表面进行功能生物大分子固定。在新型近p钛合金 胶法制备一层Ti02薄膜，同时选取目前临床中常用的3 作为对照；再将薄膜依次用过硫酸钾溶液和丙烯酰胺、硝酸、亚硝酸铈等的 混合溶液处理以在薄膜表面引入OH、NI-12。活性亲水性基团，最后在脱水剂 EDC的作用下将抗凝血药物肝素和白蛋白共价键接在薄膜表面。综合采用扫 对薄膜的成分、结构和生物性能进行了表征。采用动物体外评价方法对薄膜 进行血液相容性的综合评价。获得了以下主要创新性结论： 1．采用两步优化溶胶．凝胶法和三种微弧氧化法在TLM合金上均可制 备出表面质量较好的Ti02薄膜。溶胶．凝胶法制备的Ti02薄膜表面光滑平整 致密，平均粗糙度为0．179m。通过调整热处理温度可得到不同相组成的溶 胶．凝胶膜，在1000℃处理后薄膜基本由血液相容性较好的金红石组成。因 含有残余羟基，溶胶．凝胶膜具有一定的生物活性，薄膜表面的亲水性也较 好，对蒸馏水的平均接触角为26．6。；采用微弧氧化法制备的Ti02薄膜含 有少量杂质元素，相组成较为复杂，主要由金红石和锐钛矿相组成，结晶度 较高，是一种多孔膜，平均孔径尺寸在6．01．tm左右。电化学测试结果表明， 两种方法制备的Ti02膜都具有较好的抗腐蚀性能。亲水性等体外血液相容 性测试结果显示，表面镀膜处理后基体材料的血液相容性和抗凝血性能都有 所改善。但是比较而言溶胶一凝胶法更为经济，薄膜相组成可调，且含有部 分活性OH’，更重要的是微弧氧化膜表面粗糙度过大，所以综合而言溶胶． 凝胶膜作为抗凝表面更有优势。 2．将薄膜依次用过硫酸钾溶液和丙烯酰胺、硝酸、亚硝酸铈等混合溶 液官能化处理可在薄膜表面引入活性O}r、NH2。基团，通过控制羟基化和胺 基化的工艺参数可以有效活化Ti02薄膜，其中羟基的相对含量能达No．36， 大的提高，并产生了活性反应位点以键接生物大分子。 ．3．通过薄膜表面的活性官能团和脱水剂EDC将肝素和白蛋白共价固定 在薄膜表面后，Ti02薄膜的溶血率远低于国家标准，抗凝血时间有较大的延 长，血小板在薄膜表面没有明显的激活迹象，薄膜的抗凝血性能得到明显的 改善。 关键诃：抗凝血，表面改性，溶胶一凝胶，微弧氧化，羟基化，胺基化 II ANDCoNSTRUCTIoNoFINDUCE DESIGN ANTICoAGULANTBIoSURIt～CE ABSTRACT andtitaniumdesirable the oftitanium decades，because Duringpast alloys as low