计算机辅助设计的新型胰蛋白酶抑制剂的合成及其抑制活性.pdfVIP

2015年第23卷 合 成 化 学 V01．23．2015 第9期，811—815 ChineseJournalofSyntheticChemistry No．9，811—815 · 研究论文 · 计算机辅助设计的新型胰蛋 白酶抑制剂的合成及其抑制活性 奚宇兰 ，任建东 ，田伏洲 ，何 菱 (1．四川大学 华西药学院，四川 成都 610041；2．成都军区总医院，~1)ll成都 610083) 摘要：以6氰·基-2一萘酚为原料，经两步反应制得6-羟基-2-萘甲脒甲磺酸盐(2)；以对硝基苯甲醛为原料，合成 了9个中间体 (1a—lh，4)。利用分子对接法辅助设计，2分别与la一1h反应 ，合成了8个萘甲脒蛋白酶抑制 剂(3a一3h)；4经还原反应合成了1个嘧啶胰蛋白酶抑制剂(3i)。以邻胺基苯酚为原料，经两步反应合成了1 个嘧啶胰蛋白酶抑制剂(3j)。3b一3f为新化合物，其结构经。HNMR，”CNMR和HR—ESI．MS表征。体外活性 测试表明：6-甲脒基-2一萘酚4-(4一氨基丁酰胺)苯 甲酸酯 (3e)对胰蛋 白酶有较好的抑制活性，其 Ic卯为0．352 g·mL～，优于奈莫司他 (IC500．451I．Lg·mL )。 关 键 词：胰蛋白酶抑制剂；分子对接法；计算机辅助设计；合成 ；抑制活性 中图分类号：0625．15；0626．41 文献标识码：A DOI：10．15952／j．enki．ejsc．1005—1511．2015．09．0811 SynthesisandInhibitoryActivitiesof NovelTrypsinInhibitorsDesignedbyComputer—aided XIYu．1an ， RENJian．dong2， TIANFu．zhou ， HELing (1．WestChinaSchoolofPharmacy，SichuanUniversity，Chengdu610041，China； 2．ChengduMilitaryGeneralHospital，Chengdu610083，China) Abstract：6一Hydroxy-2-naphthimidamidemonomethanesulfonate(2)waspreparedbyatwo-stepreaction from6-cyan-2-naphtho1．Nineintermediates(1a—lh，4)wereobtainedfromP—nitrobenzaldehyde．Eight naphthylbenzylamidineproteaseinhibitor(3a~3h)weresynthesizedby2reactedwithla—lh，apy~mi· dineproteaseinhibitor(3i)wassynthesizedbyreductionof4andapyrimidineproteaseinhibitor(3j)WaS snythesizedbyatwo—stepreactionfromortho-aminopheno1．Allthecompoundsweredesignedviamolecu— lardockingmethod．3b一3fwerenovelcompundsandhtestructureswere characterizedby H NMR． 。CNMR nadHR—ESI．MS ． Theinvitroactivitiestestindicatedthat6-carbamimidoylnaphthalen-2一yl-4·(4- aminobutnaamido)benzoate(3e)exhibitedbestinhibitoryactivityagainsttrypsinwithIC50of0．352 · mL～，whichWasbetterthna nafamostat(IC500．451