第三章 化学结构与药物代谢.ppt

五、乙酰化轭合 水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合 –酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基 –都可能进行乙酰化结合 对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行的很少，但大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应 有效的解毒途径 一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物 N-乙酰化种族差异 N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大 故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异 六、甲基化轭合 除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素 甲基化反应特点 含N、O、S的基团都能进行 需在甲基化转移酶催化下进行 --在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶 COMT 的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化--苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化 第五节 药物代谢在药物研究中的作用 一、药物代谢的影响因素 药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系 药物外的一些因素的影响 1、种属差异性 同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化 即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同 用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接采用到人体身上 2、个体差异性 人群中药物代谢的个体差异性十分明显 --同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上 造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平 3、年龄的差异 幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人。 --幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应。 对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢。 --用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应； --应适当减少用药量。 4、代谢性药物的相互作用 该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时 在代谢环节产生作用的干扰 --使疗效增强导致产生毒副作用 --疗效减弱甚至治疗失败 代谢性药物的相互作用的解释 官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450； 结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶； 药物是该酶的诱导剂或抑制剂； 如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响。 二、药物代谢在药物研究中的作用 （一）寻找和发现新药 1.寻找和发现新的先导化合物 2. 先导化合物的结构修饰 3. 对新药研究的指导作用 （二）优化药物的药动学性质 1.通过修饰缩短药物的作用时间； 2.通过修饰延长药物的作用时间； 3.通过修饰提高药物的生物利用度 4.指导设计适当的剂型 （三）解释药物的作用机理 主要学习的内容 药物代谢 药物代谢的酶 官能团反应* 结合反应* 药物代谢的影响因素 药物代谢在药物研究中的作用 （二）饱和碳原子的氧化 1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化 烷烃类药物主要为羟基化，再进行ω－氧化及ω－1氧化。 --如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。 --降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。 含脂环结构的药物易在环上羟基化 醋磺己脲 喷他佐新的氧化代谢 烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化 苄位碳易氧化 2.和SP2碳原子相邻碳原子的氧化 3.其他结构 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，进而会进一步氧化生成羰基化合物。 （三）含氮化合物的氧化 主要发生在两个部位： --在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反应 -- N-氧化反应 1. N-脱烷基化和脱氨反应 与氮原子相连的烷基氮原子应有氢原子，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。 生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱烷基的速度较快 ?? 利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难 2. N-氧化反应 含α-氢的药物 --与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基 --生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物 --发生碳-氮键断裂 无α-氢的药物 --不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应 --氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物 （四）含氧化合物的氧化 1.醚类：氧化O－脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。 2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸. 3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体. （五）含硫化合物的氧化 1. 硫醚的S－脱烷基：如6－甲基巯嘌呤脱甲基得6－巯基嘌呤。