二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂维达列汀的合成研究.pdf

摘要 糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其可引发动脉粥样硬化及冠心病造成患者死亡。 据国际糖尿病联合会最新数据显示，目前全球有2.85 亿糖尿病患者，预计到2030 年 患病总人数将超过4.35 亿。目前我国糖尿病患者也已达到4320 万，而现有治疗药物 对胰岛 β 细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用，并且其降糖作用缺乏 葡萄糖依赖性。胰高血糖素样肽-1 有效解决了上述问题，然而它在体内能被二肽基 肽酶Ⅳ迅速降解。因此，研究开发二肽基肽酶Ⅳ抑制剂用于治疗 2 型糖尿病具有重 要意义。 维达列汀是由诺华公司研究开发的氰基吡咯烷类特异性 DPP- Ⅳ抑制剂，已于 2008 年2 月正式在欧盟各国上市，用于治疗2 型糖尿病。无论是单独用药还是和其 他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性 且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药，本药物还未在我国上 市。 本文在参照相关文献的基础上，以L-脯氨酸为原料，经N-氯乙酰化、羰基氨基 化和酰胺脱水反应得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2- 甲腈(2-2) ，它与 3-羟 基-1-金刚烷胺(2-3)缩合得到目标产物维达列汀，总