两种酶抑制剂的计算机辅助分子设计的分析.pdf

摘要 本论文主要围绕细胞周期蛋白依赖性激酶4 CDK4 ，细胞色素Bcl酶复合 物及其抑制剂进行了理论计算方面的研究，主要包括同源模建、分子对接以及 定量结构一活性关系的研究。根据体系不同，全文共分二个部分，概述如下 第一部分主要对细胞周期蛋白依赖性激酶4 CDK4 及其抑制剂进行了研究。 首先以细胞周期蛋白依赖性激酶2 CDK2 的晶体结构为模板，利用同源模建方 法构建了与其高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶4 cDK4 的三维结构，并对 模建结构的合理性进行了分析。在模建结果的基础上，选取了一些抑制剂与cDK4 进行分子对接计算，将对接后各个抑制剂的能量得分与其活性数据进行相关性回 归，得到了较好的结果，相关系数r2 O．79。根据对接的结果，比较了不同抑制剂 在与cDK4对接时结合模式的异同，从疏水性及形成氢键能力方面对这些抑制剂 活性的差异性提供了一些合理阐释。其次，对cDK4有抑制活性的化合物进行二 活性的抑制剂的结构与活性的关系，均得到了较好的结果。其中HQSAR分析得 到了较好模型的交叉验证回归系数q2 o．66，模型的线性回归系数r2 o．85，标准偏 差为0．31。这些模型可以有助于定量地预测结构相近的类似物活性，为设计合成 MolecularField 分析，最终得到了一些重要的参考信息。训练集的交叉验证回归系数q2达到了 O．69，模型的线性回归系数r2达到了O．93，测试集中抑制剂分子的实验活性数据 值与模型计算值的相关性较好，线性回归系数r2 O．89，说明建立的模型具有良好 浙江大学硕士论文 Ⅲ 的线性相关性和预测未知化合物的能力。在此基础上，对25个无确定实验活性数 据的抑制剂进行了预测，得到了满意的预测结果。 第二部分主要是对细胞色素Bcl酶复合物及抑制剂进行了对接研究，选取8个 典型结构此类的抑制剂进行了对接，通过分析对接后的结合能与活性数据值的相 关性，得到了较好的构效关系模型，线性回归系数r2 O．75。并对不同抑制剂在与细 胞色素BCl酶对接时结合模式的异同进行了探讨，为这些抑制剂在活性方面的差 异性提供了一些合理阐释。在此基础上，设计了4个新的抑制剂，均具有较高的 预测活性。模型的建立将为设计新的细胞色素Bcl酶复合物抑制剂提供一定的理 论指导。 关键词i细胞周期蛋白依赖性激酶2 cDK2 ，细胞周期蛋白依赖性激酶4 cDK4 ． 细胞色素Bcl酶复合物，同源模建，分子对接，抑制剂，定量构效关系，全息 QSAR，比较分子场分析， 浙江大学硕士论文 Ⅳ Abstract Thethesisis曲out 4 CDK4 粕dbcl cyclin～d印endeIlt一虹nasesc”0chmme metllod、m01ecular co呷1ex．HomOlogymOdeHng a1 d smlcmre— dockingquantidve aretwomain follows： acdV姆relationsh岫 QSAR had b啪印pl主ed．nere paIts，as hlⅡle flrst researchesbasedon pan，me cycIin—d印endent_一恼nases4 CDK4 andiIlllibitorshad been印pHed．Firstly’UsingcycHn—d印endent—kinases2 CDK2 asasmlctIlml 3Dsmlcture0fCDK4wasbuiltwiⅡl teInplate，me hOmOlogy modeling me山od-Rational oftllemodeledsmlctIll．ewas aIlalysis knowninllibitorswere ei曲t selectedfbr resultshows山atthere dockingstIldy．The e 【istsa con．elation good be晰eenthecalculated andme bindingene蜡y inIlibitoIy tlleconVen垃onal actiV时Witll cofrelation O．79．while，different coemdent f2 being hadbeeIl rational dockingpatt嘲s researched，sOme were for explaIlatiOns provided ttlediff打entactiVidesofmese memodwas inhibitofS．Secondly’Classic2DQSAR tot11estudiesofthe ofCDK4 applied relationship inlli