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* Millennium acquired by Takeda later. * 2. 抗代谢药 干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期） 肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程） 尿嘧啶 氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重 在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定，双键加成，酰胺水解 Cytarabine阿糖胞苷 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用下代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 Tegafur, 5-FU前药 Capecitabine, 代谢成5-FU Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制DNA合成，诱导细胞凋亡。 嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物 Mercaptopurine巯嘌呤 6-MP是代谢物次黄嘌呤的生物电子等排体OH?SH MPRP 巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1’-ribosyl-5’-phosphate)]， 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入到DNA Fludarabine 治疗CLL 骨髓和免疫抑制 Cladribine 骨髓抑制、神经毒性 Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂) 叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 Folic acid dihydrofolic acid Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易在酸性溶液中水解失活 MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72) 嘧啶环(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。 C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键 Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用 对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60 喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22 二氢叶酸： (PDB: 4M6K) 对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX N1非结合，N3/N11与E30成氢键 结构较为松散 Pymol Demo… Raltitrexed thymidylate synthase inhibitor pentostatin Adenosine deaminase inhibitor IV 治疗毛细胞白血病 Hydroxycarbamide Ribonucleotide reductase inhibitor 3. 抗微管蛋白剂 细胞生长繁殖4个周期 G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道） 微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂， 导致细胞死亡 秋水仙碱Colchicine 模型药物 抑制细胞核分裂过程中纺锤体的形成 抗癌活性谱窄，与粒性白细胞的微管蛋白有一个结合位点，抑制向炎症区域的迁移，治疗痛风。 毒性大、少用 R R1 R2 长春碱binblastine Me OMe COMe 长春新碱Vincristine CHO OMe COMe 长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神经毒性?结构改造 与微管蛋白有两个结合位点 微管:直径25nm的长管状结构蛋白，控制染色体移动的纺锤结构的主要组件，由微观蛋白a,b组成。 长春碱半合成衍生物 长春地辛vindesine 活性增强，毒性和副作用与长春碱相似 长春瑞滨Vinorelbine, 偶然发现 强酸脱水 神经毒性长春地辛 四种长春碱类，长春新碱神经毒性最明显，骨髓抑制副作用最小 紫杉烷类 1964：NCI筛选红豆杉针叶和树皮 1966：分离taxol 1971：Structure 1990s：临床 四环双萜（萜：异戊二烯）化合物 抗癌机理：抑制纺锤体的降解，促进微管组装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度 与顺铂/卡铂联用治疗卵巢癌、晚期NSCLC、转移乳腺癌 ？？来源少：从baccatin半合成；水溶性差，P-糖蛋白高表达和编