新型不对称草酰胺桥联多核配合物合成、结构、抗癌活性及和DNA相互作用的研究.pdf

摘 要 顺铂(cis-platin)抗癌作用的发现及其在世界范围内广泛的临床应用，成功推 动了抗癌金属配合物的研究。设计、合成结构新颖的具有抗癌活性的功能配合物， 成为无机药物化学领域最富有挑战性的课题之一。基于许多抗癌药物是以DNA 为靶点，本论文以金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点，以寻找高效、 低毒的抗癌活性金属配合物为主要目标，设计、合成了一种新型不对称草酰胺配 体，并以其作为桥联配体合成了一系列桥联过渡金属多核配合物；采用元素分析、 红外光谱、电子光谱等手段对这些化合物进行了表征，用单晶X．射线衍射手段 测定并解析了其中的十个化合物单晶结构，研究了影响它们结构的因素；采用光 谱法和电化学法等方法，从分子水平上研究了这些化合物与DNA的相互作用； ’ 腺癌细胞(A549)的体外细胞毒活性。 本论文主要包括以下三部分： 一、合成了一种新型不对称草酰胺配体：N．(2．羧基苯氨基)-N’．(3．二甲氨基 NMR和质谱对其进行了结构表征。以H3dmapob为桥联配体，通过调控金属离 子核种的种类、端基配体、抗衡阴离子、溶剂、pH值等条件实现了配合物种类 和结构的多样性，解析了九个桥联多核配合物的单晶结构。三个三核配合物： 二、采用光谱法(电子吸收光谱和荧光光谱)和电化学方法研究了这些化合物 与鲱鱼精DNA的相互作用。结果表明，上述化合物均能与鲱鱼精DNA发生相 互作用，作用模式均为插入作用，其作用强弱顺序为：四核配合物(5)、旧和(7) 与DNA的相互作用最强，其次为一维聚合物(8)、(9)和二维聚合物(10)，再次为 三核配合物(2)、(3)和(4)，配体(1)本身的作用最弱。在此基础上，采用琼脂糖凝 DNA的切割作用。通过 胶电泳法，从分子水平上研究了配合物对质粒pBR322 研究发现，与DNA作用最强的四核化合物(5)、旧和(7)能够在生理条件下直接 切割DNA，其中端基配体为1，10．邻菲罗啉的配合物固将超螺旋DNA切割成线 型的能力最强。 ． (2卜H)、婀H【8)、(10)进行了体外细胞毒活性测试，研究结果表明，所测8个化 活性，其中配合物(8)和(10)的活性最强，对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50) 均达到1¨0 ng／mL。 上述工作不仅丰富了无机药物化学的研究内容，而且为高效、低毒的无机抗 癌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考信息。 关键词不对称草酰胺；金属配合物；晶体结构；DNA相互作用； 抗癌活性；DNA切割活性 Ⅱ Abstract The oftheanticancer was forwardthe research of complexes by discovery pushed and theanticanceractivitiesof itsworldwideclinical cis—platin application．Thedesign and ofnovelfunctionalcoordination antitcancer synthesis compounds、析th activity one becomeofthemost inthefieldof me