依折麦布的研究要点.pptVIP

* ENHANCE (The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression) 是依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症的研究 研究假设是：依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善cIMT方面较辛伐他汀单用更有效 试验设计 720例杂合子家族性高胆固醇血症患者，随机分为2组，一组患者使用辛伐他汀80mg+安慰剂治疗，另一组使用辛伐他汀80mg加上依折麦布10mg治疗。在开始治疗以及治疗两年以后，评价2组病例颈动脉内中膜厚度的变化。 结果显示，依折麦布联合辛伐他汀组降低低密度脂蛋白的效果非常好，和以往进行的研究结果非常一致。 在辛伐他汀治疗的基础上加上依折麦布，使LDL-C进一步降低了16.5%，这16.5%的降幅相当于他汀的三次剂量翻倍才能达到的疗效。如果基线他汀剂量是10mg，那加用依折麦布相当于将他汀的剂量加倍至80mg，即相当于原有他汀剂量的8倍。而他汀剂量的每次增倍，LDL-C的额外降幅只有6-7%。 除此之外，依折麦布联合他汀治疗还有非常好的降低C反应蛋白的作用。之前的研究证实，单用依折麦布并不能降低C反应蛋白，而在他汀的基础之上加用依折麦布，就能够更大幅度地降低C反应蛋白。这说明了什么呢？这说明了C反应蛋白的降低是LDL-C水平大幅降低的后果。 * * * 其他血脂指标的变化也说明了联合治疗能使甘油三酯进一步的下降，而HDL-C水平则有所升高。 * * * 随访结果显示，各项血脂指标都有积极改善，但是，颈动脉内中膜厚度在24个月治疗随访期间没有明显的变化，甚至比基线水平还稍高。 * * 我们一起来看一下，研究失败的可能原因是什么？问题可能在于我们假定颈动脉内中膜厚度的增厚是动脉粥样硬化的一个指标。这是假设，如果颈动脉内中膜增厚，就说明动脉粥样硬化进展了，如果内中膜变薄，那就说明动脉粥样硬化消退了，治疗获益了。早期确实有一个ASAP研究，将两种强效的降脂药做比较，两者之间存在差别。但是这里面有一个非常明显的问题，研究者本人并没有注意到。因为ASAP研究也是John Kastelein教授牵头做的，他非常有信心，但遗憾的是，他没有注意到在开始治疗前，两组患者颈动脉内膜厚度的基线水平存在差异，这是他最不应该出现的错误，而且这个错误是导致整个试验失败的原因。他认定他后来所选的这些家族性高胆固醇血症患者的颈动脉内中膜厚度是增厚的，但实际上他所选的患者基线内中膜厚度并不增厚。当时参与试验的研究者们太自信了，认为只要是家族型高胆固醇血症患者，那么这些患者的颈动脉内中膜厚度肯定增厚，超过0.9mm，因此在试验的方案中，没有在患者入组时设定基线cIMT值的纳入标准。 * 我们一起来看一看颈动脉内中膜厚度的检测方法。原则上应该在每个部位测定6个点，那么双侧就共有12个点，然后取平均值。这种方法比较可靠，可反映一个弥漫性的，动脉粥样硬化趋势。标准的方法是在颈总、颈动脉窦、以及颈内动脉这3个地方相隔10mm， 分别测定内侧和外侧的内中膜厚度，就得出6个点的数据，然后测定对侧颈动脉相应部位的内中膜厚度。我们从右边这张动脉壁的组织学切片上可以看到动脉粥样硬化主要在动脉的内膜下，也就是图中米色的部分，而动脉的中膜是深棕色的部分。图中黄绿色的箭头所指的部位即动脉的内中膜厚度。 目前我们对动脉粥样硬化的病理认识是什么？是脂蛋白沉积在内膜下引起的粥样斑块。如果用B超真正反映动脉粥样硬化，应该是看内膜下。我们看右图，这是B超所看到的一个血管腔里，这是内膜与血管腔的交接面（见右图中1所指的部位），内膜和中膜之间没有办法分开，这是B超本身技术上的局限性。如果我们要是测定内膜的变化，很困难，每个人所选定的测定界面是不一样的。为了使大家能够达到一个比较清楚的界面，就把中膜拉进来。中膜主要是平滑肌，但是超声只能这样来测定，这样能够形成一个比较准确的测定的界面（见右图中2所指的位置）。大家在左图中看到得很清楚，在内中膜整个厚度中，中膜占了绝大多数的比例，而内膜只占一小部分，所以想把中膜拉进来，使检测方法更加准确，但带来的问题是这样一个值反映的是内膜和中膜两个指标。 内膜和中膜这两个指标中更多地是反映与年龄密切相关的老年化的过程，它并不是反映动脉粥样硬化最敏感的指标。如果一个90岁的人和20岁的人比较，他的内中膜厚度本身就要增加3倍。右侧这张图显示，在人群中调查不同的人种，包括黑人、白人，男性、女性，在不同年龄阶段所看到的颈动脉内中膜厚度的数值。我们看到，45岁的人群，不管种族，也不管性别，颈动脉内中膜厚度的平均值大概是多少？是0.8mm，那么如果大家还记得的话， ENHANCE研究所选的基线是多少？只有0.7mm，在正常范围内，甚至比