第二章药物设计原理和方法摘要.ppt

一、类似物 类似物设计：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更低的新药的设计方法。 先导物的来源和选择 目的:获得供临床应用的新药；用作药理探针，用于基本药理和生理现象的研究,以加深对先导分子在基本生物学中的认识 主要途径：生物电子等排、环类似物、烃链同系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等 1. 环类似物 将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理活性 先导物的二倍 为另一异构体的六倍 2. 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体 烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。 环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。 环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）;影响分子与相应受体的结合。 N-甲基、乙基、丙基，活性增强 N-正丁基，无活性 选择性的5-HT2受体激动剂 3. 立体异构体和几何异构体 一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。 己烯雌酚E-型异构体的活性比Z-型异构体强10倍 4. 先导分子的碎片类似物 确定结构复杂的先导分子中