xpb1、at6mrna在家族性肌萎缩侧索硬化模型hsod1g93a转基因小鼠中的表达变化.pdf

ql lqllLII III IIILLIqlUL ILIILIIIqUlll 目 录 Y2336693 中文摘要………………………………………………………………… l 英文摘要………………………………………………………………… 4 转基因小鼠中的表达变化 前言…………………………………………………………………日U吾………………………………………………………………… 88 材料与方法…………………………………………………………8 结果………………………………………………………………… 15 附图………………………………………………………………… 16 附表………………………………………………………………… 18 讨论…………………………………………………………………20 结论…………………………………………………………………25 参考文献……………………………………………………………26 综述肌萎缩侧索硬化的临床及分子生物学研究…………………… 32 致谢………………………………………………………………………44 个人简历…………………………………………………．．……………．45 中文摘要 XBPl、ATF6mRNA在家族性 肌萎缩侧索硬化模型hSODlG93A转基因小鼠中的表达变化 摘 要 目的：肌萎缩侧索硬化症(ALS)是神经系统变性疾病的一种，属于 运动神经元病的范畴，上下运动神经元均会受累，该疾病起病隐匿，发病 前期常可以出现肢体疲乏、运动耐力下降等非特异性的症状，继而出现肢 体远端无力并逐渐向肢体近端及躯干、头颈肌肉延伸，出现肢体瘫痪、肌 肉萎缩，并最终因呼吸肌无力致呼吸衰竭或肺部感染而死亡。ALS的发 大部分病例为散发性(sALS)。肌萎缩侧索硬化症的发病机制涉及多种因 素的共同作用，具有运动神经元病的共同特点：病因不明、疗效不好、预 后不良。 通过对占该疾病少数比例的家族性肌萎缩侧索硬化(眦S)患者研 究发现，灿S中包含多种基因突变，其中铜／锌过氧化物歧化酶l(SoDl) 种，其上的5个外显子中均有突变位点被发现，主要突变形式为错意和缺 失等点突变，这些突变基本以常染色体显性形式被遗传。基于以上SODl 基因突变与ALS的相关性，目前，人类已经成功将人SODl基因转入到 小鼠体内，培养了hSODl埘淞转基因小鼠，随着研究的进展，该动物模 型逐渐成熟，已经受到国际上的广泛认可。 关于ALS的发病机制有很多学说，如基因突变、氧化应激等学说， 最近国内外研究提出了内质网应激理论。内质网存在于所有哺乳动物的细 胞质中，它是一个封闭的、由内膜折叠而成的管道系统，因其显微结构呈 网状，故称为内质网，内质网是细胞内最大的亚细胞器，承担细胞内多种 重要的生理功能，同时也参与到其他细胞成分如线粒体、细胞核的病理过 中文摘要 程中。目前对ALS病人及实验动物的研究已经初步证实内质网应激与 ALS的发病机制相关。 正常情况下内质网可以监控蛋白质的质量并参与细胞内的钙离子调 节。当细胞受到内源性或外源性的打击时，蛋白质加工运输发生紊乱，可 以产生大量未折叠或者错误折叠的蛋白质，这些蛋白质聚集在内质网中， 即表现出未折叠蛋白反应(UPR)。当错误蛋白超出内质网的负荷时，可 以激活内质网应激，适当的内质网应激可以起到细胞保护功能，但细胞中 发生过度的内质网应激则可以引起细胞功能障碍，甚至细胞凋亡。 1)、 内质网上有三种跨膜蛋白，分别为IREl(inosit01．requiringenzyme factor6)和PERK(PKR-likeERkinase)。 ATF6