第五章药物的分子设计策略资料.pptVIP

第五章 药物的分子设计策略(1) 一、药物研发的现状 产 品 格 局 2005年世界前10强制药公司畅销品种分布 国产畅销药10强销售额分布 问 题： a.??盲目性大，活性不能被预测。 b.??寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。 c.?疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。 d.??对新药的有效性和安全性的要求越来越高。 二、药物分子设计 理想的药物 * 特异的药效学 *良好的物化性质、合理的药代动力学 * 尽可能低的不良反应 创制新药的四要素 靶点的确定 模型的建立 先导物的发现 先导物的优化 药物分子设计 以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体 方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等 分子结构的多样性、互补性和相似性，是药物分子设计的策略基础 1. 分子的多样性 分子的多样性是发现先导化合物的物质基础 天然活性物质: 次级代谢产物结构的新颖性 组合化学合成: 多组份反应和骨架的多样性 组合生物合成: 用基因克隆方法合成非天然的 天然产物 组合生物催化: 在温和条件下对天然产物的多 元衍生化－功能基转化 随机筛选: 法人化合物库的高通量筛选 1).天 然 活 性 物 质 动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性 生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物 天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的 天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物 Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024) 天然产物的结构改造 以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇 喜树碱 大环内酯 青蒿素 Combretastatin A1(4) 烯二炔类 FK 506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物） 头孢类 微生物来源--桔青霉菌的代谢产物 动物来源--九肽替普罗肽（Teprotide）从巴西毒蛇的毒液中分离得到 2)经典方法 b.代谢产物中发现 c. 临床药物的副作用 2) 组 合 化 学 组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。 该新型合成策略和高通量筛选技术相整合 有机小分子化合物库为研究的主导方向 从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性 与基于受体结构的药物设计相结合的模式。 与虚拟筛选（virtual screening）接轨。提高入围化合物（hits)的质量 3)组 合 生 物 合 成 原理：基因重组并克隆到不同生物体内→新酶系→新代谢产物 整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。 聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。 在结构上分：大环内酯、多环芳香酮 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。 用组合方式，将红霉素A的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个6-deoxuerythronolide B类似物，超过了天然存在的大环内酯数目(McDaniel RM, Thamchaipenet A, Gustafsson C et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: 1846-1851)。 4)组 合 生 物 催 化 5)组 合 生 物 催 化 cDNA 2. 分子的互补性 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础 分子识别是受体－配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降 1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物 基于受体结构的药物分子设计 * 数据库搜寻: 分子对接 * 全新分子设计: 原子生成和片断组装 基于数据库搜寻的分子设计 在基于受体结构