卒中后抑郁与ceb1基因多态性相关分析.pdf

Prrl !P[IFIJflIllllIItlIllpllIrIll Y1 769749 态性相关分析 研究背景： 脑卒中是严重危害人类健康的常见病、多发病，除引起多种躯体功能障碍 外，还出现不同程度的认知和语言功能障碍，常导致产生一系列感情行为的变 化等各种心理问题，其中抑郁是脑卒中后常见的心理障碍，称之为脑卒中后抑 郁(Post-stroke depression，PSD)。脑卒中后抑郁不仅阻碍躯体残疾的康复，增 加脑卒中患者的死亡率、复发率，其本身亦严重影响患者的生活质量，是脑卒 中致残的重要原因之一。脑卒中患者中抑郁的发病率明显高于普通人群，在综 合医院不同疾病患者伴发抑郁障碍比例中脑卒中患者伴发抑郁比例较高，国内 报道发病率为31．2％-．63．1％，国外报道为25％～79％，从大量的临床报道可见PSD 的发生率集中在40％50％。随着生物医学模式向生物一心理．社会医学模式的转 换，卒中后抑郁及卒中后抗抑郁药物治疗备受重视。 卒中后抑郁症的发病机制尚不明确，涉及生物学机制(与心境调节有关的 神经化学、神经传导通路，疾病遗传易感性)及社会心理应激等多方面。长久 以来，学者们围绕着单胺能假说研究，与单胺神经能递质5．羟色胺(5一HT)、去 甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)等代谢、转运、调节有关的基因一直是研究 热点，但多发现上述神经递质的降低或增高与抑郁发病无明确联系，基因方面 研究也没有得到一致的结果。因此有人推测抑郁症发生的关键可能不局限于受 体或受体前，于是最近陆续出现了抑郁症与G蛋白B3基因、cAMP反应元件结 合蛋白(CI汪B)基因、脑源性神经营养因子(BDNF)基因与抑郁发生的关联 研究。这些基因主要与神经元轴突生长分化、神经营养、突触可塑性等受体后 中文摘要 信号传导通路相关，提示卒中后抑郁可能存在信号通路、神经营养等方面的 常改变。 (齿状回颗粒细胞)的CREB磷酸化作用呈迟发增高，而在死亡过程中的CAl 锥神经元CREB(磷酸化的和非磷酸化的)则急剧丧失，从而推断在细胞死亡开 始之前，支持活化的CREB对海马神经元的细胞生存有着重要的作用。在他们 的另一个全脑缺血模型中该推断也得到了证实。Tanka等研究局灶性脑缺血后， 细胞数则显著减少。 缺血性脑损伤后存在细胞死亡和细胞存活两种平行机制，在神经元缺血后 存活机制中，CREB可能起关键作用，而抗抑郁药作用机制是通过激活多条信号 转导通路，最终引起核转录因子CREB磷酸化，进而调节许多促进细胞生长、增 殖、 存活和神经可塑性的基因表达，如BDNF、 血管 神经生长因子(NGF)、 内皮生长因子(VECF)、胰岛素样生长因子I(IGF2I)、激活素(activin)等， 发挥抗抑郁效应。因此学者认为CREB在卒中后抑郁的关键性因子之一。 CREB作为神经系统细胞内信号转导的交汇点，是多种蛋白激酶的磷酸化底 物，其中最早被确认的为蛋白激酶A(PKA)。当胞浆中的cA!VIP浓度升高时， CREB结合，从而使转录过程增强。其他能使CREB磷酸化的蛋白激酶还有Ca2+ 酶等。CREB作为一个重要的整合器，将影响神经可塑性和神经元存活的细胞外 刺激进行整合，来影响下游靶基因(包括BDNF基因)的表达。 命名的。他们分别在脑啡肤原、烯醇丙酮酸磷酸梭激酶基因5’端转录调控区内 发现的一段长约30bP的cAMP应答序列，为细胞核内的一种调控因子，是转录 因子中亮氨酸锌指家族的主要成员之一，为许多基因的转录诱导所必需，因而 U 硕士学位论文 又被称为