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脑卒中神经病变药物靶点浅析药理学论文 脑卒中神经病变是临床医学难题，医学界多年来围绕促进血管重构、阻断神经细胞死亡级联反应2个机制进行治疗和药物开发，药物的临床疗效不理想，药物研发思路亟待突破，中药具有多组分、多层次、多靶点和多机制的优势，如何结合国内外在神经血管单元和网络药理学方面的最新研究成果，借鉴组分中药和有效成分组学思路，从中药宝库中开发创新药物具有重要意义。 1基于神经血管单元理论分析脑缺血再灌注损伤的治疗靶点 1.1围绕神经血管单元开发多靶点 抗脑卒中药物符合网络药理学理论特点脑卒中是危害中老年人生命与健康的常见病，具有高发病率、高致残率、高复发率及高致死率的特点，脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中2种类型，脑卒中神经病变(CIN)是其共同病理特征之一［1-2］。国际上多年来主要针对神经元保护进行抗脑卒中创新药物研制，效果不理想，10多年来美国FDA仅仅批准了一个相对有效的药物上市，其原因可能是单细胞、单靶点思路阻碍了药物的成功率，近年来的神经血管单元理论为创新药物开发提供了新的思路。神经血管单元(neurovascularunit，NVU)是美国国立神经病学与卒中研究所(NINDS)提出的一个中风治疗的概念模型，是神经系统的结构和功能单位，由神经元、血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)、小胶质细胞(microglia)以及维持脑组织完整性的细胞外基质构成，BBB的组分包括星形胶质细胞、血管内皮细胞、周细胞(pericyte)和基底膜［3-5］。脑缺血损伤与神经元、小胶质细胞和微血管［6-8］关系密切，符合网络药理学理论。因此，对NVU相关的“靶点网络”进行药物开发可能会为脑卒中神经病变的防治带来新的机遇［9-10］，我国一些医药研究机构利用该技术研究创新药物已经取得了一系列进展［8，11-12］。 1.2兴奋性氨基酸受体和离子通道是抗CIN潜在靶点 在缺血脑再灌注损伤中至少有3种基本机制:兴奋性毒性和离子失衡、氧化/硝基化应激、细胞凋亡［13-14］。脑缺血导致能量丢失而促发离子稳态失衡和神经递质(如谷氨酸)的释放及再摄取抑制。过量谷氨酸结合到离子型N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AM-PA)受体上加速了钙内流，进而导致了线粒体上的磷脂酶(主要是磷脂酶C和磷脂酶A2)、钙依赖蛋白酶及一氧化氮合酶(NOS)等活化，改变线粒体膜的通透性，并诱导生成大量氧自由基引起膜脂质过氧化等一系列自由基连锁反应等进而导致细胞死亡或凋亡［12］。近年来AMPA受体的作用日益受到关注，研究发现一种含有PDZ和BAZ结构域的功能性伴侣蛋白PICK1(proteinthatinteractswithCkinase1)在AMPA受体的上膜、转运和酸敏感离子通道(ASIC)的膜定位分布扮演了极为重要的角色PICK1可能成为缺血性脑损伤的新靶点［15］。另外，胞内Ca2+的其他通道，如L，P/Q和N型钙通道都是抗脑卒中的潜在靶点。 1.3抗脑神经细胞凋亡的潜在靶点 在脑卒中病例中，凋亡主要出现在缺血半暗带。凋亡程序的触发器包括过量的氧自由基生成、Bid分裂、DNA损伤、死亡受体连接及溶酶体蛋白酶激活等。研究发现多种调节基因产物参与细胞凋亡过程，如半胱氨酸蛋白酶(Caspases)家族、Bcl-2家族、c-Myc及p53等。其中Caspases家族在凋亡过程中起关键作用，Caspases的酶原经蛋白水解酶而激活，激活的半胱氨酸蛋白酶又可作用于其自身和其他半胱氨酸蛋白酶原，依次激活其他半胱氨酸蛋白酶，形成信号传导机制的酶级联反应，最终导致细胞凋亡，其中多个环节蛋白可能成为未来的药物靶点［5，16-17］。在主要已知的细胞凋亡途径中，线粒体目前是最重要的机制之一。线粒体包含了一系列促凋亡因子，包括细胞色素C、继发性线粒体源性Caspase激活因子(secondarymitochon-drialactivatorofcaspase，Smac/Diablo)、核酸内切酶G、细胞凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor，AIF)等［18-19］。 1.4跨膜信号转导通路中的潜在靶点 脑卒中参与神经病变信号转导的主要有以下几条通路［20-22］:促丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)信号转导通路，其中又以胞外信号调节蛋白激酶(extracellularsignal-regula-tedroteinkinase，ERK)通路、c-jun-N端激酶(c-junnterminalkinase，JNK)通路和p38MAPK通路研究的最为广泛;