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脑死亡与肺损伤进展医学硕士论文 1脑死亡对血液动力学稳定性以及肺的影响脑死亡对血液动力学影响可以分为两个阶段,最初的高血压阶段及继之的正常血压、低血压阶段。脑死亡最初的高血压阶段是由于脑死亡导致的儿茶酚胺释放,脑死亡后的儿茶酚胺释放来源于交感神经末梢和肾上腺髓质高度活化。儿茶酚胺释放的量及多少很大程度上取决于大脑受损伤的速度和程度,颅内压升高速度越快,压力越大则儿茶酚胺的释放越多,儿茶酚胺可致细胞内钙超载,继而活化脂肪酶、蛋白酶、核酸内切酶和一氧化氮合酶,导致重要器官出现结构及功能方面的损伤。另外,儿茶酚胺大量释放可导致血液动力学的急剧变化,造成组织器官的损伤,可造成重要器官如肺等形态学的改变。高血压后继之的正常血压或低血压阶段是由于交感神经活性降低所致。心脏收缩功能、舒张功能及交感神经紧张性降低导致的血管自主调控功能下降,最终导致外周组织和器官的血供、氧供减少,对组织和器官造成不良影响。脑死亡对肺存在诸多影响,肺的血管外肺水含量在脑死亡之后可显着增加10%。急性颅内压增高后,下丘脑至延髓受到刺激,交感系统功能亢进,释放大量儿茶酚胺,血儿茶酚胺明显上升,体血管与肺血管强烈收缩,阻力增加,引起肺动脉压与左房压上升,肺静脉淤张,当肺毛细血管内压力迅速上升时,水则进入间质引起间质水肿继而累及肺泡上皮细胞,出现肺泡水肿,造成肺内毛细血管破裂、肺间质水肿、肺泡出血及肺泡内蛋白沉积,出现肺损伤。另外,颅脑损伤病变后肺水肿、肺损伤的发病机理尚存在非血液动力学机理,在脑死亡患者的血清中有IL-6水平的升高,短暂性局灶性大脑缺血可引起TNF-α及IL-6mRNA表达上调,而细胞因子等与肺损伤有关,近年来,越来越多的学者认为机体尤其是肺脏内部氧化/抗氧化平衡失调起重要作用。正常情况下肺脏内部虽然可以产生一些氧自由基,但由于体内存在着有效的抗氧化系统,可以不导致肺组织的受损。当肺脏受到上述致病因素侵犯时,补体系统激活,肺组织产生大量的中性粒细胞(PMN)趋化因子--脂多糖(LPS)、TNF、G-杆菌释放的多肽(FMLP)、血小板活化因子(PAF)、IL- 1、IL-8、白细胞三烯(LT-B 4、D 4、C4)等,加之PMN产生的内皮粘附分子增多,使得肺血管床内大量多型核白细胞聚集、活化,产生大量的氧自由基,如O2ˉ、H2O2等,导致肺脏强烈的氧化应激反应,从而造成急性肺泡损伤。此外一些医疗措施如吸入高浓度氧气或机械通气时也会进一步促进肺部活性氧化产物的产生,造成恶性循环。近年研究还发现NF-κB在肺损伤的发生、发展和炎症反应调节中起重要作用,参与肺损伤发病的细胞凋亡、嗜中性粒细胞活化、巨噬细胞招募以及细胞因子基因转录等因素的调控。总之,脑死亡存在多种肺损伤的相关的非血液动力学机制。2脑死亡与NF-κB及肺损伤NF-κB是广泛存在于多数细胞中的一种基因转录调节蛋白,在静息时通常与抑制蛋白I-κB结合成无活性的形式,存在于胞浆中。研究发现脑死亡能够使I-κB快速磷酸化降解从而使NF-κB活化,发生核移位,与靶基因结合,调控细胞因子、黏附分子和炎症相关的酶及蛋白质的表达,直接参与肺的损伤。已经发现,NF-κB活化进入核内后,与靶基因启动子或增强子的κB基序结合从而诱导许多因子的转录:细胞因子:TNF,IFN-β,IL-1β,IL-2和IL-6等;趋化因子:IL-8,RANTES,巨噬细胞趋化性肽;粘附分子:E-选择素,ICAM-1,VCAM-1;急性反应期蛋白:C-反应蛋白,补体Bf、C3,α1-酸性糖蛋白;生长因子,IL-3,GM-CSF,G-CSF,M-CSF;免疫受体:免疫球蛋白κ轻链、T细胞受体β链;炎性酶:诱导性一氧化氮合酶、型环氧酶、12-脂氧酶、磷脂酶A2;转录因子:IκBα,p105,p100,c-Rel,Bcl-3。IKK-β是I-κB磷酸化激酶,它诱导I-κB磷酸化,使NF-κB/I-κB二聚体解离,暴露NF-κB的核定位片段,是NF-κB的活化和移位的前提。脑死亡动物肺组织中IKK-βmRNA的表达明显增高,而正常对照组肺组织中IKK-βmRNA几乎无表达,说明脑死亡后可刺激靶细胞,激活IKK-β。脑死亡后激活IKK-β,使I-κB磷酸化降解,NF-κB失去控制移入核内与TNF-α基因启动子κB序列结合,上调TNF-α等细胞因子基因转录与蛋白合成,启动下游细胞因子IL-6等炎性介质,使炎症介质的合成、分泌增多,细胞因子与NF-κB以及细胞因子间复杂的相互作用,可导致机体失控的炎症反应引起肺损伤,IKK-β、NF-κB、TNF-α效应与肺损伤发生、发展密切相关,它们均可参与脑死亡肺损伤的炎性反应和免疫过程。3脑死亡与嗜中性粒细胞调节及肺损伤脑死亡可造成嗜中性粒细胞(PMN)活化和积聚,过度嗜中性粒细胞活化在大多