多基因病讲解.pptVIP

数量性状和质量性状的区别 基因控制 变异分布 表型分布 环境影响 遗传规律 性状特点 精神分裂症 精神分裂症是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。患者一般无意识和智能方面的障碍。 主要特征：幻觉、妄想、认知障碍 约占所有成人精神疾患的70%； 全球发病率约为1%；中国：1986年调查，发病率为5.69‰ 1998年张维熙，终身患病率 6.55‰ 患病率呈明显上升趋势； 病情反复发作，病人本身很痛苦； 巨大的经济负担、社会问题。 先天性巨结肠 重症肌无力 卢巧音 多基因病的多个致病因素 四、多基因遗传病再发风险的估算 一、 Edward 公式 遗传率较高（７０﹪ ～８０﹪ ），群体发病率在０.１﹪ ～１﹪的多基因病中，患者一级亲属的发病率近似于群体发病率的平方根。 Edward 公式： （f ：患者一级亲属发病率 Ｐ：群体发病率） 如：唇裂在我国人群中的发病率为０.17﹪，遗传率为76﹪患者一级亲属的发病率为 4 ﹪。 二．查表法 如果群体发病率过高或过低，则上述Edward 公式不适用。 要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下页表中 即可查出。 如原发性高血压的群体发病率约为4-10%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下表中即可查出约为20%。 多基因病研究方法 定位克隆策略 候选基因克隆 定位克隆 定位候选克隆 候选基因克隆 根据遗传病可能相关的生理特征，生化代谢机制，挑选已知基因作为研究对象，通过连锁或关联分析，确定这些基因是否与疾病相关 基本步骤 定位克隆 通过遗传连锁或细胞遗传学技术将基因定位于染色体某一区域，再在该区域内寻找候选基因或直接对该区域进行大规模测序，从而确定致病基因或疾病易感基因。 基因定位可从家系分析、细胞、染色体和分子水平进行研究，主要方法有：体细胞杂交法、克隆嵌板法、原位杂交和荧光原位杂交，基因组扫描等。同时不同的方法也可以联合使用，互为补充。 基因组扫描 优缺点 能发现染色体尚未发现的疾病相关位点 工作量大，费用高 定位候选克隆 即先定位，再候选。即先采用基因组扫描对疾病的易感区域进行定位，再利用人类基因组计划的信息，对定位区域的基因进行分析，再进一步对可能的疾病基因进行分析，而克隆疾病基因。在所有的方法中，定位侯选克隆被认为是最有前途和发展前景的克隆策略。 多基因病分析方法 连锁分析 关联分析 连锁分析原理 如果两个血缘相关个体表型类似，那么与此性状相关的基因附近的遗传标记也应当类似，类似程度受多个因素的影响: 同胞对连锁分析 多基因病研究流程 收集疾病家系 提取基因组DNA 采集病人血样 提取基因组DNA 可建立永生细胞株 连锁分析或关联分析 计算机软件系统分析 LINKAGE MERLIN GENEHUNTER HAPLOVIEW ALLEGRO SIMWALK2 SNPHAP 如:孤独症易感基因定位 36 16 8 100 33 13 6 90 30 10 4 80 28 8 3 70 24 6 2 60 20 5 1 50 10 1 0.1 群体患病率（％） 遗传度 患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的比较 注：表中数字为患者一级亲属患病率估计值 （二）多基因病有家族聚集倾向，患者亲属的患病率高于群体患病率，但是患者亲属的患病率随亲缘系数递减而剧减，向群体患病率靠拢； 群体和患者一级亲属易患性分布图 患者一级亲属 患病率 群体患病率 群体易患性 患者一级亲属易患性 阈值 易患性均值 在总人群和先证者一、二、三级亲属中多基因遗传病易患性的分布 遗传度=100% 1/8X X 三级亲 1/4X X 二级亲 总人群 先证者亲属 X 1/2X 一级亲 总人群易患性平均值 先证者易患性平均值 （三）家属中多基因病患者的成员越多患病风险越高 阈值 易患性 低 高 夫妇携带的 易患性基因少 夫妇携带的 易患性基因多 例：精神分裂症 1、为常见病和常见畸形 2、遗传基础是寡基因或多个微效基因变异 3、有家族聚集倾向 4、不同种族间同一多基因病发病率不同 5、随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降；近亲婚配,子女发病风险增高 6、常受众多流行病学危险因素影响 多基因病的特点（总结） 第三节 确定与疾病和性状有关的候选基因 利用家系或亲属对成员，对候选基因邻近的遗传标记与疾病或性状做连锁分析 基因多态与疾病间的关联分析 如有连锁或关联存在，TDT 功能研究 目前国际上定位疾病基因的