恶性肿瘤的分子生物学讲解.pptVIP

* * * * Genetic Control of Neoplastic Initiation and Promotion Gatekeeper genes Caretaker genes Examples of tumour suppressor genes include RB1 - retinoblastoma susceptibility gene WT1 - Wilms tumour gene NF1 - neurofibromatosis type 1 gene NF2 - neurofibromatosis type 2 gene DCC - involved in colorectal cancer BRCA1, BRCA2 - involved in breast cancer Today we will look at these tumour suppressor genes: Rb (视网膜母细胞瘤) p53 APC (腺瘤样结肠息肉) Knudson’s “Two-Hit” Model for Retinoblastoma Normal 2 intact copies Predisposed 1 intact copy 1 mutation Affected Loss of both copies p53 functions as a ‘molecular node’ in the DNA-damage response 小 结 正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的 正向调控信号：主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其发生终末化倾向，癌基因起着这方面的作用。 负向调控信号：主要使细胞成熟，促进终末分化，最后是细胞调亡，抑癌基因则在这方面起作用。 正常情况下这两类信号保持着动态平衡，十分精确地调控细胞增殖和成熟。一旦这两类信号中有一类信号过强或过弱均会使细胞生长失控而恶变。 恶性肿瘤细胞在生物学研究中的应用 无限制增长特性 细胞分化幼稚 细胞寿命长 细胞的侵润性 致瘤性 细胞的遗传性 Normal Tumour Clonal selection of cancer cells Variants over time 经典的抗原递呈理论认为： 外源性抗原经APC摄取后，在溶酶体中降解为短肽，由MHCⅡ类分子提呈给CD4+T细胞； 内源性抗原在胞质溶胶中降解后，与MHCⅠ类分子结合，提呈给CD8+T细胞，激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞。 然而，通常情况下病毒感染或发生异常突变的细胞主要为实质细胞，它们大多不能迁移到淋巴器官与T细胞相互接触，同时也缺乏T细胞活化所必须的共刺激信号，故不能活化初始型CD8+T细胞。 外/内源性抗原示意图 1976年，Bevan首先发现交叉递呈(cross-presentation)的现象，随后，Sigal等也揭示外源性抗原能有效被APC的MHCⅠ类分子递呈。借助交叉递呈机制，APC可以主动摄取病毒蛋白或肿瘤抗原，并通过MHCⅠ类分子将抗原呈递给CD8+T细胞，从而产生有效的CTL应答，达到清除靶细胞的目的。近年来更多研究表明，凋亡或坏死的细胞、热休克蛋白、病毒蛋白、颗粒性抗原，甚至可溶性抗原等都可以通过交叉递呈途径活化CTL应答。 交叉递呈在机体抗病毒及其它病原体感染和肿瘤免疫等方面起着非常重要的作用。 树突状细胞(DC)、巨噬细胞等专职APC都具有交叉活化CD8+T细胞的能力，而DC是体内最有效的专职APC，抗原摄取能力强且能活化初始型T细胞，是执行交叉递呈功能的主要细胞。 DC需要经历由不成熟向成熟阶段的转变才能有效刺激T细胞活化。不成熟DC捕获抗原后，在炎性因子的刺激下分化为成熟DC，细胞的抗原摄取能力下降，而抗原递呈及刺激T细胞活化的能力增强。 此过程同时伴随细胞表面MHCⅠ类分子、Ⅱ类分子、共刺激分子CD80、CD86以及T细胞黏附分子CD48、CD58等的上调表达。 此外，DC还通过延伸其树突状突起，增加与T细胞相互作用的机会。 流式细胞术、激光共聚焦等新技术的应用为研究抗原交叉递呈的分子机制提供了保障； 近年研究发现并非所有的DC亚型都能参与交叉递呈，只有表达CD24, CD8α和CD103 分子的DC才参与细胞交叉递呈； TLR具有激活DCs，增强其抗原交叉递呈的能力。 The molecular mechanisms involved in classical cross-priming are illustrated. Dendritic cells (DCs) take up antigen by distinct endocytosis mechan