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四川大学华西医院 卢铀 教授 （2014.3.1，上海） ERCC1 ERCC1高表达是NSCLC的预后因素，与治疗无关 ERCC1高表达是含铂化疗疗效的负面预测因素 RRM1 RRM1高表达是NSCLC的预后因素，与治疗无关 RRM1高表达是含吉西他滨化疗疗效的负面预测因素 TS TS表达与培美曲塞疗效相关，在腺癌中的表达明显低于鳞癌，因此，培美曲塞对腺癌的疗效远好于鳞癌 分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗 治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐珠单抗 主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据 计划入组：267例 (254个事件) N=480 主要终点：PFS 次要终点：OS、肿瘤缓解率 对化疗敏感或耐药的潜在基因标志物进行探索性分析 12周时，Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为-26.0% (P=0.004) 279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究 随访938例具有临床和治疗数据的患者的生存时间 化疗敏感性的分子预测因素 ERCC1和RRM1生物标志物发展史及其与EGFR突变的比较 厄洛替尼/吉非替尼II期研究 1970 1980 1990 2000 2005 2010 2015 首个在未经选择人群中的 III期研究BR21 厄洛替尼获准 用于二、三线 厄洛替尼获准一线 用于EGFR突变患者 吉非替尼获准一线 用于EGFR突变患者 首个选择性人群中的 III期研究：IPASS EGFR 突变得到描述 发现 EGFR 首个前瞻性II期研究RRM1/ERCC1 - 健择/卡铂 首个RRM1 回顾性研究 - 健择 健择治疗 肺癌的首个 前瞻性I期研究 基因图谱 RRM1 前瞻性II/III期 RRM1/ERCC1 个体化研究 mRNA ERCC1 – 顺铂首个回顾性 研究 ERCC1-顺铂首个 前瞻性III期研究(GILT) 蛋白ERCC1 – 顺铂 首个回顾性研究 ERCC1 - 顺铂首个 体外研究 克隆ERCC1 顺铂治疗肺癌的 首个临床研究 ERCC1 RRM1 EGFR 与EGFR突变对EGFR-TKI的疗效预测价值相比，ERCC1和RRM1作为化疗药物的疗效预测因素并不具有临床指导意义 Besse B, et al. J Clin Oncol 2013 in press. 未来越来越多的靶向治疗将进入临床应用 Cancer Cell 21, March 20, 2012 . TKI耐药策略 Selumetinib 司美替尼 N=55 并且，易瑞沙对于延长EGFR基因突变患者的总生存期也是有意义的。 在这张图上，我们看到，对于未经选择的患者， ECOG1594研究中的四种化疗方案，即卡铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/紫杉醇、顺铂/多西他赛的总体生存期为8个月；对于根据临床特征选择的非鳞癌患者，JMDB研究显示培美曲塞/顺铂的中位生存期11.8个月；而IPASS研究根据临床与病理学特征选择了腺癌、不或少吸烟患者，中位生存期为18.8个月；而对于EGFR基因敏感突变患者，来自NEJ002和WTJOG3405两项研究结果显示，其中位生存期已经延长到27.7和36个月，超越了2年时间。可见，晚期非小细胞肺癌的治疗模式已经逐渐从以往的千篇一律(ECOG1594)时代发展到今天由生物标志物引领的个体化治疗时代，而其中最关键的生物标记物就是EGFR基因敏感突变，它让患者能从易瑞沙的治疗中实现了长期生存。 未来5年：晚期肺腺癌的主导治疗——分子靶向治疗 腺癌（adenocarcinoma） 腺癌，混合型 腺泡状腺癌 乳头状腺癌 细支气管肺泡癌 伴黏液产生的实性腺癌 肺腺癌的传统定义 传统的肺癌组织学分类 腺癌 鳞癌 大细胞癌 驱动基因改变了肺腺癌分类 KRAS EGFR 未知 60% KRAS 未知 75% 2004 1999 肺腺癌分类： 病理分型+基因分型 2005-2013 未知 25% KRAS EGFR RET ROS1 MEK HER2 MET BRAF PIK3CA ALK NRAS NTRK1 亚裔NSCLC腺癌患者基因突变谱 EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因 Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 204例日本肺癌(68.6%为腺癌) 370例中国肺腺癌 BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$ PTENM+ 6% EML4-ALK 7% KRAS 7% EGFR M+ 40% 未知 29% KRAS 18% EGFR 45% PIK3CA 15% ML