基因个体化治疗概述.ppt

* * * * * * * * 授课内容：在DNA复制时，DNA链中某一个碱基被另一个所替换。这种替换的结果有时可以不影响其所翻译的蛋白质的结构和功能。例如，DNA序列中的一个碱基A被替换成G，如图5-42所示，造成转录得到的mRNA上密码子由AGU变为AGC（图5-42 a,b），但这一结果并没有改变其合成相应多肽链的氨基酸序列，也就不影响这个蛋白质的结构和功能。但是，有的碱基对的替换却不是同义突变，其造成一个密码子的改变也改变了多肽链上一个氨基酸。如图5-24（a）（c）所示，当基因内TCA突变成GCA时，mRNA相应的密码子由AGU变为CGU，结果使肽链上原本应结合的丝氨酸变成了精氨酸。这种造成单个氨基酸改变的碱基对替换称为错义突变。在DNA链上，有时一个或几个非3倍数的碱基的插入或缺失比碱基替换突变产生的后果往往更严重。这种插入或缺失突变会造成翻译过程中其下游的三联密码子都被错读，产生出完全错误的肽链或肽链合成提前终止。因此这种插入或缺失突变又称为移码突变（图5-42 e，f）。如果在DNA链上正好插入或缺失了3个碱基（即一个完整的密码子），所编码的肽链只会增加或减少一个氨基酸，其余的氨基酸顺序不会发生变化（图 5-42 g,h）。 * 授课内容：基因突变改变了蛋白质（酶）的结构与功能，可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生存力或导致生物个体的死亡。例如，肿瘤的发生就与一些控制细胞周期、分裂和生长的基因突变有密切的关系。细胞中的肿瘤抑制基因是一种编码抑制肿瘤形成的基因，该基因如发生突变则会致癌。典型的错义突变可以使所编码蛋白质或酶的重要部位如结构域或活性中心的氨基酸被替换，会改变蛋白质的结构和功能，并可能造成极其严重的后果。基因突变的原因多种多样。在生物长期进化过程中，生物细胞也形成了一套DNA损伤或突变的修复机制。它通过各种酶系统和其他物理化学方法来修复和纠正偶然发生的DNA复制错误或DNA的损伤。它们是保持DNA分子高度精确性和完整性的安全保障系统。 * 授课内容：患有该贫血症的患者红细胞由正常的圆盘形变成了镰刀状，血液变得很黏稠，红细胞在毛细血管中聚集形成栓塞，导致肾功能衰竭和心血管及脑血管障碍性贫血，最终造成患者的死亡。引起镰形细胞贫血症的原因就是基因的点突变，即编码血红蛋白β肽链上一个决定谷氨酸的密码子GAA变成了GUA，使得b肽链上的谷氨酸变成了缬氨酸，引起了血红蛋白的结构和功能发生了根本的改变（图5-43）。 * 授课内容：光复合修复又称光复合酶修复。紫外线照射可造成细胞内DNA单链上形成嘧啶二聚体（以胸腺嘧啶二聚体最常见）（图5－44），以至破坏了DNA双链间的碱基配对，造成DNA不能成为复制或转录的模板。光复合修复过程中首先由光复合酶结合到DNA的损伤部位二聚体处，然后在可见光（最有效波长为400nm）的作用下，光复合酶被激活，切断二聚体之间的两个C-C键，酶解离的同时使嘧啶二聚体变成为两个单体，使DNA又恢复正常的结构和功能。科学家在原核生物、植物和动物中都发现了这种光复合修复的现象。切除修复是在几种酶的协同作用下，先在损伤的一端切开磷酸二酯键，然后外切除一段寡核苷酸，留下的缺口按碱基配对的原则由修复性合成来填补，最后再由连接酶将缺口补齐。切除修复可以消除由紫外线、电离辐射、化学诱变剂等引起的DNA损伤。 * * 授课内容：转录发生在细胞核中，其过程与DNA的复制基本相同。转录开始时，DNA分子首先局部解开为两条单链，双链DNA 中只有其中一条单链成为新链RNA合成的模板。在RNA聚合酶的作用下，游离的核糖核苷酸以氢键与模板DNA上互补的碱基配对并连接成链，然后新的单链从模板上解离下来（图5-30）。在新RNA链合成过程中，与DNA复制所不同的是，转录中尿嘧啶（U）替代胸腺嘧啶（T）并与模板的腺嘌呤（A）相配对。在细胞中，转录的开始是由DNA链上的转录起始信号-启动子（一段特定的核苷酸序列）控制的。启动子正好位于被转录基因的开始位置。新的RNA链的合成与延伸也是由5′向3′方向进行的。在转录的最后阶段，终止RNA新链合成是由一段称为终止子的核苷酸序列控制的。当RNA聚合酶移行到DNA上的终止子时，转录便停止下来。 * 授课内容：在真核生物细胞核中，DNA链上具有不能编码蛋白质的核苷酸片段即内含子和编码蛋白质的核苷酸片段即外显子。转录后新合成的mRNA是未成熟的mRNA，又称为前体mRNA或核内非均一RNA，这些RNA需要经过一定的加工过程。哺乳动物的hnRNA大约只有5％的部分转变成细胞质mRNA。最简单的加工是在刚转录的RNA特定部位进行剪接，除去内含子，还要在转录后的RNA的5‘端加一个7-甲基鸟苷酸“帽子”和在3’端加上一个多聚腺苷酸尾，最后形成