右美沙芬和利鲁对甲基汞致神经毒性的影响及其机制的研究.pdfVIP

目 录 一、摘要 中文论著摘要……………………………………………………………………”1 英文论著摘要……………………………………………………………………”5 二、英文缩略语………………………………………………………………………一9 三、论文 前言………………………………………………………………………………………………………”10日lJ百………………………………………………………………………………………………………”l 体内实验材料与方法……………………………………………………………11 体内实验结果……………………………………………………………………·15 体外实验材料与方法……………………………………………………………·17 体外实验结果……………………………………………………………………24 讨论………………………………………………………………………………………………………“33 结论………………………………………………………………………………………………………一38 四、本研究创新性的自我评价………………………………………………………40 五、参考文献…………………………………………………………………………41 六、附录 综述………………………………………………………………………………………………………“46 在学期间科研成绩………………………………………………………………54 致谢………………………………………………………………………………………………………一55 个人简介…………………………………………………………………………56 ·中文论著摘要· 右美沙芬和利鲁唑对甲基汞致 神经毒性的影响及其机制的研究 刖 吾 生生物放大作用。对人类造成危害，损害的主要部位是大脑的枕叶(距状区视觉 中枢)和小脑，对成人可导致记忆丧失，对儿童、婴幼儿可造成语言和记忆能力 短缺等。目前，氯化甲基汞中毒致神经损伤机制多是对即早基因、肽类和单胺类 酸，有研究提出氯化甲基汞中毒可能与脑内谷氨酸代谢和传递异常有关，但其机 制上不明确。虽然神经细胞内有谷氨酰胺合成酶(glutaminesynthesis，GS)可将谷 对谷氨酸的再摄取、维持谷氨酸代谢平衡起到至关重要的作用，星形胶质细胞膜 上主要表达2种高亲和性Glu转运体——_GLAST(glut锄ateaspartatetransporter， EAAT l，EAAT 1)和GLT--1(glutamatetransporter2)，二者均能逆浓度梯度将Glu 从胞外转运至胞内，从而及时终止突触部位Glu的兴奋性传导并维持其胞外的稳 态水平。神经胶质细胞生成的Gin，通过细胞I、BJ隙运送到神经元内，经磷酸活化 activated 谷氨酰胺酶(phosphate 汞中毒引起的神经毒性很可能通过影响符氨酸转运体、谷氨酰胺合成酶及经磷酸 活化谷氨酰胺酶活性有关。同时，有研究表明，过量Glu可诱导的神经元Ca2+内 流，而Ca2+超载可刺激星形胶质细胞中产生活力氧，因此氯化甲基汞神经毒性导 致谷氨酸代谢异常和氧化损伤可能会有一定的关系。 右美沙芬是一种NMDA受体非竞争性拮抗剂，有研究表明其可阻断谷氨酸过 量对NMDA受体的活化，抑制了钙离子内流。利鲁唑是一种钠离子通道抑制剂， 又是谷氨酸释放抑制剂，有研究表明，利鲁唑的作用机制可能与促进谷氨酸摄取， 增强其与谷氨酸转运体结合的作用有关。但是，目前应用右美沙芬和利鲁唑干预 氯化甲基汞所致神经损伤的研究，鲜有报道。 本研究拟通过体内与体外实验相结合的方法，首先，研究右美沙芬和利鲁唑 对氯化甲基汞致大鼠大脑皮质神经毒性及氧化损伤的影响，再研究利鲁唑对氯化 甲基汞致星形胶质细胞谷氨酸代谢和转运障碍的影响。 材料与方法 一、体内动物实验 1、实验动物与分组 由中国医科大学实验动物中心提供实验用清洁级Wistar大鼠40只，体重180 ±lO克，雌雄各半。动物室温度17—23*(2，相对湿度45．55％，动物饲料由实验动 物中心提供。正式实验前适应性喂养l周，