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细菌脂多糖对氯丙嗪、z24肝毒性作崩的影响 英文缩写词表 军事医学科学院毒物药物研究所 第1页共62页 细菌脂多糖对氯丙嗪、z24肝毒性作用的影响 摘要 摘要 临床病例研究发现，小部分患者身上所j殳生的药物不良反应是与药物的药理 作用及剂量并没有直接关系，且某些不良反应的严重性是不可预料的或不可治愈 的。这种特异质药物不良反应最常发生于肝脏，并导致几个原本可带来可观利润 的药物的上市后撤出。某些研究表明：药物的肝毒性常与机体的炎症应激反应有 关。肝脏作为药物吸收代谢的主要器官，故而决定了其为毒物作用的主要靶器官。 引起肝坏死，但小剂量时可能会因其引发的炎症而影响其它肝毒性药物的反应。 近期的结果表明炎症反应的确在药物的肝毒性的发生过程中发挥着重要的作用， 有人还据此设计出1种药物肝毒性筛选或评价模型，用于在药物发现阶段系列新 化学实体的优化或结构改造。 本研究旨在确定吩噻嗪类抗精神病药氯丙嗪(cPz)、在研抗癌药z24这两种 药物的肝毒性的特征与表现，通过低剂量LPS诱导炎症对此两种肝毒物肝毒性的 影响来研究短期炎症与药物肝毒性之间的关系，以枯否氏细胞特异性抑制剂Gdcl3 为工具药，以IL一1n为代表来研究肝脏非实质细胞、肝脏炎症介质在cPz、z24 的肝毒性以及在LPS对药物肝毒性的调节效应中所发挥的作用，探讨其施加影响 所发生机制、过程、环节及途径。 实验结果表明，cPz在75m非g的剂量下，其肝毒性的血液生化指标有明显 变化，但其病理学检查却并未发现改变。在用2mg／l(gLPs诱发炎症反应后2br再 给予75mg／kgCPz时，与对照组比较，其肝毒性血液生化指标明显升高，病理学检 查也出现肝损伤病变。而Z24在200mg瓜g剂量下的肝毒性血液生化指标明显升高， 目．病理学检查发生明显肝损伤病变，但在2hr前给予2mg／kgLPs的前提下，却发 现血液生化指标恢复正常，病理检查发现除有轻微炎症细胞浸润外，肝细胞也恢 军事医学科学院毒物药物研究所 第2页共62页 细菌脂多糖对氯丙嗪、z24肝毒性作用的影响 摘要 复正常。MDA和s0D是反映脂质过氧化程度的一对指标。通过测定肝组织中MDA 和SOD这两项指标，与对照组相：E，并未发现有明显改变。 先给予10mg／kg肝脏枯否细胞特异性抑制剂氯化钆(Gdcl3)，可以明显的抑制 LPS对cPz肝毒性的增强作用。但同样的处理，对LPs对z24肝毒性的保护效应 并未发现有明显改变。1．25 IL．1 u酏g c【预处理2Ilr可明显拮抗Z24的肝毒性，但 与对照组相比，仍显示一定的肝毒性表现，提示枯否细胞之外的非肝实质细胞(如 内皮细胞)及其所释放的IL．10【对Z24的肝毒性起到重要作用。 通过以上实验，我们认为机体在炎症应激反应条件下，通过激活Kc可增强 cc可能对z24 CPZ的肝毒性反应。而在炎症应激反应条件下激活内皮细胞和IL一1 的肝毒性起到保护作用。作者认为有必要对炎症反应，尤其是LPs引起的炎症在 药物引发的特异质肝毒性的作用还需开展进一步探讨，同时对利用LPs预处理建 立药物特异质肝毒性的预测或评价模型还应作更深入的研究和评估。 关键词： 脂多糖：氯丙嗪；z24：肝毒性；机制 军事医学科学院毒物药物研究所 第3页共62贞 细菌脂多糖对氯丙嗪、z24肝毒性作用的影响 ABSTRACT ABSTRACT SomeadVerscreactionsoccurinasmallf}actionof andhaveno dmg