有机化学与药学详解.ppt

* * 药物与靶标之间的作用方式 氢键的方向性 以H原子为中心的3个原子X－H…Y尽可能在一条直线上； X原子与Y原子间的距离较远，斥力较小，形成的氢键稳定。 * * 药物与靶标之间的作用方式 氢键的饱和性和方向性 * * 药物与靶标之间的作用方式 氢键作用 (hydrogen bonds) 氢键给体 (hydrogen bond donor, HBD) 氢键受体 (hydrogen bond acceptor, HBA) * * 药物与靶标之间的作用方式 分子之间的排斥力 分子间引力将分子拉在一起； 分子间存在着排斥力； 分子间的引力和斥力达到平衡。 * * 小结 给药 三个不同时相 药物与靶标发生作用 * * 药物的基本属性 药物与其靶标作用，对靶标的功能进行调控，最后表现出生物学响应，或者说产生生物活性。 安全性、有效性、稳定性和可控性 药物的基本属性由药物分子的化学结构决定。 * * 药物的基本属性 安全性 药物的最终目的是为了防治疾病； 不同种类的疾病，对药物的安全性的要求也不同； 癌症或者艾滋病，在目前的情况下可以允许药物有些不良反应； 药物所表现的毒副作用必须以治愈或缓解病情为前提。 * * 药物的基本属性 有效性 药物的有效性是用药之目的所在。 化学治疗药物 (chemotherapeutics) ：病原体如细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染性疾病； 药效药物 (pharmacodynamics)：纠正失衡的组织器官使其成为正常的状态。 * * 药物的基本属性 有效性 合理的药代动力学性质是产生药效的前提； 药物的吸收、分布、代谢和排泄，直接影响作用部位的药物量和相应的药物的存留时间。 * * 药物的基本属性 稳定性 药物的安全性和有效性的保证 化学稳定性 代谢稳定性 * * 药物的基本属性 可控性 可以控制的质量和含量 通过对药物的物理、化学以及生物学性质进行监控，有效地控制药物的质量和含量。 药物的安全性和有效性的保证。 * * 药物基本属性的物质基础 优良的药物：特异性的药效学效应、合理的药代动力学行为、没有或尽可能低的不良反应、良好的化学和代谢稳定性、可控制的物理、化学或生物学性质。 药物基本属性的物质基础是药物分子的化学结构。 * * 新药创制过程中的有机化学 新药研究阶段：靶标的发现和确定、活性评价模型的建立、先导化合物的发现、先导化合物的结构优化； 候选药物的确立 新药开发阶段：临床前研究、临床研究、新药申请。 * * 新药创制过程中的有机化学 药物化学的主要任务之一：新药的研究与开发。发现结构新颖，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)。 新药研究与开发是一个复杂的系统工程，涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。 一个全新药物从研发到上市，约需要 10 - 12年的时间，耗资约10亿美元。 * * 新药研究阶段中的有机化学 立项初期：确定所针对的疾病。 确定针对该疾病的相关靶点。 建立适合该靶点的生物学模型。 合适的出发点：先导化合物的发现。 先导化合物的结构优化，化合物的构效关系研究。 * * 新药研究阶段中的有机化学 疾病及靶标的确定 新药开发由市场主导 对疾病的选择：市场需求及盈利 新的靶标：新的作用环节和机理；风险高但具有较强的竞争力 非盈利及社会公益性药物 * * 新药研究阶段中的有机化学 先导化合物的发现 新药研究的物质基础：化合物的收集和制备 先导化合物是新药研究的出发点 先导化合物最好是结构新颖的新化合物。 先导化合物的发现途径：天然化合物、化学合成物、旧有的药物及相关化合物、计算机辅助分子设计等。 * * 新药研究阶段中的有机化学 Tamiflu的发现：神经胺酸酶抑制剂 * * 新药研究阶段中的有机化学 先导化合物的结构优化 (lead optimization) 先导化合物一般不能直接作为药物：作用强度或特异性不高；或药代动力学性质不适宜；或者毒副作用较大；或者化学或代谢上的不稳定性等； 先导化合物的结构改造：优化其物理化学性质及生物活性、降低其毒副作用。 * * 新药研究阶段中的有机化学 先导化合物的结构优化 (lead optimization) 先导化合物的结构优化，化合物的制备，化合物构效关系的建立。 化合物构效关系：对化合物性能进行定性、定量评价。 获得药效佳、副作用少的新化学实体。 * * 新药研究阶段中的有机化学 候选药物 (drug candidate) 除了安全性和可靠性，还需要有合适的给药途径。 知识产权和其他法律问题。 必须有可靠的方法对所选定的化合物进行合成。 * * 新药研究阶段中的有机化学 先导化合物的结构优化 (lead optimization) 药物设计阶段，平均要制