RANK-RANKL在损伤足细胞中表达及其意义研析.pdf

中文摘要 摘 要 研究背景 足细胞(podocyte)和蛋白尿几乎涉及了所有肾小球疾病。足细胞作为肾小 basement 球固有细胞之一，附着于肾小球基底膜(glomerularmembrane，G蹦) 的外侧，连同GBM和毛细血管内皮细胞一起，构成肾小球血液滤过的最后屏障。 涉及此屏障的任何改变都可导致蛋白尿的发生。研究均证实蛋白尿的多寡以及 持续时间均直接关系肾脏疾病的预后。作为血液滤过的最后屏障，足细胞已经 成为针对蛋白尿研究的关键细胞Ⅲ。足细胞脱落、凋亡以及随后足细胞数目减少 是导致蛋白尿持续发生和疾病进展的重要原因，从某种意义上讲阐明了足细胞 损伤的分子机制就有可能有效的阻止甚至逆转蛋白尿的发生。 正常足细胞受损后可引起滤过屏障功能的改变，导致蛋白尿的发生。特别 是在膜性肾病、微小病变型肾病及局灶性肾小球硬化(FSGS)已证明与足细胞的 原发性及继发性损伤有关【21。足细胞可被嘌呤核苷、各种抗体、补体及血流动力 学等因素损害。病理状态下，足细胞在各种致损伤因素作用下可以发生非形态 架成分的变化等，也可发生形态学的改变如足突融合、细胞肥大、细胞凋亡等。 许多因素如嘌呤霉素氨基核苷、TGF13和AngII等，都可以诱发足细胞的凋亡[31。 已证实在嘌呤霉素氨基核苷肾病大鼠模型和TGFB转基因小鼠肾小球内都存在 胞仍可贴壁存活，且证实这些细胞主要是足细胞，说明活的足细胞可以从GBM脱 落并从尿中排出；同时也提示除细胞凋亡外，足细胞脱落可能还存在其它原因， 如GBM被MMPs或组织蛋白酶等降解破坏，或GBM被活性氧氧化损伤，或足细 胞骨架蛋白发生重组，这些都可以削弱足突与GBM的粘附连接，导致细胞从GBM 上剥离、脱落。 足细胞作为一种终末分化细胞，足细胞在肾脏发育的S期退出增殖周期， 中文摘要 呈现静止状态。在以足细胞损伤为主的肾小球疾病，如膜性肾病、微小病变病 和原发性FSGS中，足细胞损伤缺失后不能再生，GBM裸露的区域只能依靠其周 边细胞的代偿肥大去填补。当周边足细胞肥大失代偿或肾小球过度增生肥大， 肥大的足细胞也不能完全覆盖GBM时，失去了足细胞支撑的GBM就会在毛细血 管静水压的作用下，受压凸向肾小囊，进而与肾小球壁层上皮细胞粘连，造成 细胞增生、损伤和细胞外基质成分的沉积，最终形成肾小球硬化【51。 足细胞在损伤过程中，足细胞为了适应环境变化，足细胞产生异常蛋白以保 护足细胞，避免足细胞损伤加重。如病毒感染可以引起塌陷型FSGS，此类病变 的足细胞具有细胞增生的表型。增生表型的出现常见于细胞高度去分化情况下， 足细胞去分化包括细胞形态的改变及突起的丢失，细胞骨架成分的丢失尤其是 肌动蛋白为主的骨架蛋白，尚有许多足细胞特异性蛋白如wTl，Synaptopodin， GLEPPl等表达缺失[6-71。 activatorof 既往研究发现细胞核因子KB受体活化因子RANK(Receptor activatorofNF—KBl NF—KB)及其配基RANKL(Receptor igand)是近年来发现的 一对细胞因子，为肿瘤坏死因子(TNF)及其受体超家族成员之一【射。RANKL是破骨 细胞分化、发育和成熟过程中起关键性作用的细胞因子。RANKL与其特异性受体 RANK结合，可促进破骨细胞分化。骨保护素(OPG)可以调节这一旁路，通过与 --RANK信号传导途径如下： B(NF-K 通过特化的效应域激活核转录因子K B)或分裂原激活的蛋白激酶 JNK等途径，并进一步参与调节细胞MMP活性。NF-KB为OPG／RANKL／RANK的信 号传导的下游分子，能促进细胞因子的分泌，并调节细胞的生存、凋亡、分化 及活化等l钆10J。 中文摘要 既往对RANK-RANKL系统的研究主要集中在骨质疏松及骨肿瘤性疾病中。近 年来，研究发现RANK-RANKL系统不仅参与淋巴细胞的发育及