AMC和三种同类衍生物抗惊厥作用比较及其对GABA和GABA-%2cC-受体ρ2mRNA表达的影响.pdfVIP

AMC与三种同类衍生物抗惊厥作用比较及对GABA和 GABAc受体p2mRNA表达的影响 研究生：古艳婷 专业：药理学导师：王明正 摘要 目的比较胺甲斑蝥素(AMC)、甲苯亚乙酰去甲斑蝥素(删C)、氯苯亚甲酰胺 其体存药效动力学。观察AMC对电刺激大鼠坐骨神经和青霉素(PNC)协同诱发 痫性放电模型的对抗作用及对皮层脑电图(EcoG)、诱发电位(CEP)、7．氨基丁酸 (GABA)、p 2mRNA和GABAc受体表达的影响。 厥潜伏期、抗惊厥率、量效和时效关系，比较各药的抗惊厥效能；按Bliss法计算 衍生物的中枢神经系统(CNS)毒性作用，按Bliss法计算TD50，比较各药的毒性； (3)采用药效法，运用数学模式及参数来模拟各药在体内的体存药效动力学过程； (4)建立电刺激坐骨神经和青霉素(PNC)协同诱发大鼠惊厥模型，VPA为阳性 对照，以惊厥潜伏期和I己acine痫性行为学分级作为评定药效指标，IUⅥ6240C型多 AMC 道生物信号采集处理系统同步记录惊厥大鼠EcoG和CEP，分析ig 高振幅和CEP振幅的影响。(5)采用实时荧光定量聚合酶链反应技术(ImPCR) 2 中的SYBR(henI法检测皮层注射两种剂量AMC后海马区pmRNA的表达变 化。(6)采用免疫组化技术，测定海马区GABA和GABAc受体蛋白量的变化。 结果 小于VPA；(3)体存药效动力学参数比较：各药的最小起效剂量由低到高为：VPA、 LIIIfIi医科人学硕．1：学{讧论义 分钟左右达峰，而VPA于给药后3小时达峰；AMC的半效期达3小时左右，在 五种药物中最大，药效持续作用时间与VPA的相似均在15小时左右，其他三种药 物的半效期和作用持续时间均比AMC和VPA短；五种药物中AMC消除速率常 数最小；(4)AMC两种剂量和VPA均能明显延长大鼠惊厥潜伏期，减轻青霉素诱 发大鼠惊厥发作程度，与青霉素模型组比较均有显著性差异(尸0．01)。同时可明 显延长瘸性放电潜伏期，减少相同时间内痫样波发放频率，降低最高振幅和诱发 2mRNA 电位振幅，与青霉素模型组相比有显著性差异(尸0．01)；(5)海马区p 测定结果：青霉素模型组p2 下降，有统计学意义(po．05)；两种剂量—蝴C和VPA组表达量与青霉素模型组 体表达量较青霉素模型组升高，均有统计学意义(PO．01)；青霉素模型组GABA 鼠海马区GABA表达量较青霉素模型组明显升高，差别有统计学意义(p0．01)； 结论 其中AMC， 比其他三种衍生物大，而小于VPA，其中CANC的TC50值最小，说明其毒性最大： (3)AMC在五种药物中达峰时间最快、半效期和药效持续时间最长、消除最慢， 最低起效剂量略大于VPA而小于其他三种衍生物。(4)AMC可对抗电刺激坐骨神 经和青霉素协同诱发大鼠惊厥发作，抑制痫性放电和诱发电位振幅，产生显著抗惊 厥作用。(5)AMC可以提高海马区的p2mRNA基因表达和GABAc受体蛋白含量， 同时提高海马区GABA的含量。 关键词胺甲斑蝥素，斑蝥素衍生物，抗惊厥作用， 大脑皮层诱发电位，大脑皮 层脑电图，p2111][ⅢA基因表达，GABAc受体，T．氨基丁酸 朗医科人学碘I：学位论文 of The 0ftheanticonVuIsiVeeffects comparatiVestudy andotherthreederiVa— 4-Amino一2-Methyl-Cantharidinimide tiV