抗心肌缺血药物.pptVIP

抗心肌缺血药 前 言 缺血性心脏病系指冠状动脉功能性或器质性病变所致的心肌缺血缺氧而引起的心脏病。正常情况下，心肌耗氧量增加可通过增加冠脉供血而代偿，但冠脉病变后由于管腔狭窄、管壁硬化及血管内皮损伤，冠脉舒张功能减弱，冠脉循环血量下降，不能满足增加心肌耗氧量的需求，引起心肌需氧与供氧失衡，导致心肌相对或绝对缺血、缺氧，代谢产物积聚，刺激心肌神经末梢引起疼痛。 正常心肌代谢特点 心肌主要依靠游离脂肪酸和碳水化合物作为功能物质。有氧条件下，正常成人心脏能量代谢所需ATP 60%～90%来源于游离脂肪酸的氧化，10%～40%来源于葡萄糖的代谢。 虽然脂肪酸氧化较糖代谢产生更多的ATP，但是这是以消耗更多氧为代价的。与葡萄糖相比，要产生同样的ATP，脂肪酸代谢大约要多消耗10%～15%的氧气。 心肌缺血时心肌代谢变化 在心肌缺血时，心肌代谢的调整机制倾向于将能量代谢的底物转化为葡萄糖，以提高氧的利用率。此时，葡萄糖作为能量代谢的底物其利用增加。但是此时脂肪酸的氧化仍是缺血心肌能力的主要来源。一方面，要产生同样的能量，脂肪酸氧化需要比葡萄糖代谢消耗跟多的氧气；另一方面心肌缺血时，摄取及利用高水平的脂肪酸给心肌带来不利的影响。 脂肪酸氧化的增加抑制了丙酮酸脱氢酶的活性，从而抑制了葡萄糖的有氧氧化，导致乳酸及氢离子的积聚，细胞内PH降低，离子内环境稳定性下降、钙离子超载，影响心肌功能。而且，心肌缺血时长链脂肪酸β氧化过程的中间代谢产物会降低室颤阙值，并导致心肌舒张功能降低。 抗心肌缺血药物新的作用靶点 1 离子通道相关靶点 1.1 线粒体ATP敏感钾通道 ATP敏感钾通道(KATP)是一种电压依赖性配体门控通道, 能将细胞内能量与膜兴奋性连接起来, 参与广泛的生理活动。 KATP有两种亚型，一种是位于细胞膜上KATP(sKATP)，另一种是位于线粒体膜上的KATP(mitoKATP) 。有研究发现，具有心脏保护作用的靶点可能是mitoKATP, 而不是sKATP 。 mitoKATP通道开放剂在不影响血压和心率等血流动力学的情况下仍具有心脏保护作用, 而且在保护作用范围内, 不引起负性肌力作用。现在临床上应用的大多为非选择性钾通道开放剂, 如吡那地尔虽然可减少由异常自律性和后除极引发的再灌注室性心律失常, 但同时容易触发以折返为主要发生机制的缺血性室性心律失常。如果选择性开放mitoKATP则不会引起心律失常。 因此, 开发对mitoKATP 具有更高选择性的开放剂, 在保护缺血心肌的同时避免心律失常的发生,将对缺血性心脏病的治疗具有更重要的意义。 1.2 Ca2+调节相关靶点 对Ca2+调节除了经典的钙通道外, 还包括两种离子交换器。 1.2.1 钠-钙交换器 钠-钙交换器（NCX）是一种可兴奋细胞膜上的非ATP依赖的双向转运蛋白。缺血-再灌注初期, 细胞膜损伤导致膜电位异常、通透性改变、大量Na+进入细胞, 激活NCX，继发性地引起细胞内Ga2+超载, 从而引起氧自由基(ROS)的产生和细胞凋亡比。同时, NCX又可以通过Ga2+激活的后除极引发缺血后心律失常。 NCX阻滞剂具有保护心肌和抗心律失常作用, 其中以KB-R7943为代表, 但选择性较差。苯丙异硒哇类化合物选择性较好, 但需进一步研究。 1.2.2 钠-氢交换器 钠-氢交换器(NHE)参与调节胞液值和细胞容量。分子克隆技术发现共有6个异构体, 其中NHE异构体1(NHE1)与心血管系统密切相关。缺血-再灌注时pH值的变化, 激活NHE1导致Na+超负荷,继发性引起Ga2+超载, 加重心肌损伤。此外, 心肌缺血时ATP降低导致细胞膜上的蛋白酶和磷脂酶活化, 这些酶的最适pH值在偏碱性范围, 再灌注使已降低的pH值快速恢复, 去除了对上述酶的抑制, 造成细胞损伤甚至死亡。 NHE1抑制剂保护心肌无种属依赖性, 降低 梗死范围、减轻ROS损伤、促进再灌注后心功能恢复、调节内皮素和一氧化氮水平、参与缺血预处理、减少心律失常及凋亡的发生。典型的代表药物阿米洛利、卡立普多等。 2 内皮（ET）素受体 ET是目前发现最强的缩血管类物质之一。其成员中的ET-1参与原发性高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心律失常及动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生发展, 成为上述疾病治疗的重要靶点。 ET-1与ET-A受体结合作用于平滑肌细胞引起血管收缩和增生, 与ET-B受体的一个亚型ET-B1结合介导内皮依赖性的平滑肌舒张, 与ET-B2结合引起静脉血管收缩。 ET-1的受体