第三章毒物的体内过程精要.ppt

ZHSUN@JIANGNAN.EDU.CN 第三章 外源性化合物在体内的生物转运与转化 Disposition of Xenobiotics 目的要求 掌握外源性化合物在体内的来龙去脉 掌握生物转化反应及意义 熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学 本章主要内容 生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义 ADME过程 吸收（Absorption) 分布（Distribution) 代谢（Metabolism) 排泄（Excretion) 生物转运—— 吸收、 分布与排泄 生物转化——代谢变化 ADME过程 机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程（ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics) 吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程 分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物 排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。 生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄 指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。 生物转化（biotransformation) ——代谢变化 指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程 研究ADME过程的意义 了解毒物在体内的过程 为中毒机理提供线索 提供接触生物学标志和中毒诊断指标 第一节 生物膜与毒物转运 一、生物膜（biomembrane) 生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 生物膜的多孔性（4nm~70nm) 生物膜的功能 隔离：包绕和分离内环境 进行生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障 化学物通过生物膜的转运方式 被动转运（passive transport) 单纯扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration) 主动转运(active transport) 膜动转运(cytosis) 被动转运——简单扩散 又称脂溶扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 是外源化学物经生物膜转运的主要方式。 简单扩散的特点 顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程 影响单纯扩散的主要因素 生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度 脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。 脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。 电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力 解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散 有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-) 有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B) 被动转运——滤过和水溶扩散 毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水性孔通道（4nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。 甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过 影响滤过转运的因素 化学物分子量的大小 4nm孔通道： 〉200的分子 70nm孔通道：〉60000分子 被动转运——易化扩散 又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量 由于利用载体，生物膜具有一定的主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于扩散性质，也可称为促进扩散 主动转运(active transport) 外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动的过程 特点： 需要载体 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 载体对化学毒物具有特异的选择性 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可呈饱和状态 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同一转运系统时。 转运体（transporter)