医学遗传学单基因遗传病修改.pptVIP

是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。 生化遗传病分为两大类： 1、分子病(molecular disease)是指由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量的异常,直接引起机体功能障碍的一类疾病。 包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等 2、 遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病） 一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制： 血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。 （一）正常血红蛋白分子结构和发育演变： 血红蛋白分子由一对类α(α／ζ)和一对类β(ε、β、γ、δ)链组成的四聚体(每一亚基含一血红素) 6种不同的珠蛋白链组成6种不同的血红蛋白： ①Hb Gower1 ζ2ε2 ①②③胚胎早期 ②Hb Gower2 α2ε2 ③Hb Plrtland ζ2γ2 ④HbF α2γ2 ④胎儿期(8周-出生) ⑤HbA α2β2 ④⑤⑥成人,其中HbA占97％ ⑥HbA2 α2δ2 珠蛋白在发育中的消长非常协调(图7-3),成对组成血红蛋白四聚体。 图8-3 二、珠蛋白基因的结构(图9-5）及表达 α珠蛋白基因簇(ζ和α基因),位于16p13(图9-4),总长30kb,其中每个α基因有3个外显子和两个内含子(分别为95bp和125bp) β珠蛋白基因簇(ε、γ、δ、β)位于11p15(图9-5),总长70kb,每个β基因也有3外显子和两个内含子(分别为850bp和130bp) 珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育中的表达次序完全一致。 （三）血红蛋白变异体与血红蛋白病: 1、血红蛋白变异体： 多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速度；图7-5是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋白分子结构可以缩写表示： HbA——α2A β 2A HbF——α2A γ 2F 异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸位置： α2A β 26缬或α2 β 26谷→缬 （1）单个碱基置换：最多见,如HbS HbGChinese(α20谷→谷胺）：G→C HbS(β 6谷→缬）：A→U 2.终止密码突变：肽链延长,如Hb Constant Spring 3.无义突变：肽链合成提前终止 4.移码突变：缺失或插入不是3个或3的倍数而是1或2个碱基→移码突变 5.密码子的缺失和插入：Hb Lyon是由于β链第17~18位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的丢失。 6.融合基因——两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果（图7-6） 2、血红蛋白病： ——是由于珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发生异常所致。 临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。 （1）镰形细胞贫血症： ——是由于β链第6位谷氨酸（HbA)→缬氨酸(HbS) AR遗传 纯合子患者：ααβSβS ，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床症状严重：血管阻塞→引起不同部位异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。 杂合子： ααβAβS ；不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变—称为镰形红细胞性状； 可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图7-8） （2）HbC病 ——是由于β链第6位谷氨酸（HbA)→赖氨酸(HbS) AR遗传； 纯合子患者：ααβCβC 呈轻度溶血性贫血，肝脾肿 杂合子： ααβAβC 无临床症状 HbC(β 6谷→赖）与 HbS(β 6谷→缬）： 都属于等位变异，都是β珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个珠蛋白基因称为真等位基因； 同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代——异等位基因，如HbC(β 6谷→赖）与HbMsaskatoon (β 63组→酪） 3、HbM 遗传性高铁血红蛋白血症： AD；患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。 已知高铁血红蛋白血症有： HbMsaskatoon (β 58组→酪）、HbMHydepark(β 92组→酪） HbMlwate (α 63组→酪）、HbMMilwaukee (β 63缬→谷） 4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病： AD；由于β链第67位缬氨酸（HbA)→天冬氨酸(HbS) ，导致血红蛋白分子不稳定，易在