第三节钠、钾离子通道阻滞剂资料.pptVIP

一、钠通道阻滞剂 膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs） 快通道阻滞剂（fast channel blocking agent） 钠通道阻滞剂的作用机制 主要是抑制Na+内流 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 使其传导速度减慢，延长有效不应期 具有良好的抗心律失常作用 抗心律失常药分类 （Vaughan Williams）法 Ⅰ类：钠通道阻滞剂 ??Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂 Ⅲ类：钾通道阻滞剂 Ⅳ类：钙通道阻滞剂 （一） Ⅰa类钠通道阻滞剂 抑制Na+内流?? 抑制钾通道 延长所有心肌细胞的有效不应期 广谱抗心律失常药 （二）Ⅰb类钠通道阻滞剂 对Na+内流抑制作用较弱 只对浦顷野纤维作用 窄谱药 用于室性心律失常 有类似的结构 （三）Ⅰc类钠通道阻滞剂 抑制钠通道能力较强 抑制心肌的 自律性、传导性 延长有效不应期 消除折返传导和 冲动形成异常 广谱抗心律失常药 盐酸美西律 结构与化学名 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propa-naminehydrochloride 结构特点 氨基乙醇的醚类化合物?? 苯氧乙胺类化合物衍生物?? 具手性碳 药用外消旋体 发现 局部麻醉药和抗惊厥药 1972年发现它有抗心律失常作用 属于Ⅰb抗心律失常药 合成 理化性质-鉴别反应 烃胺结构—生物碱沉淀试剂 碘试液–成复盐↓ 与四苯硼钠反应 成四苯硼烃胺盐↓ 药代动力学 口服几乎100%吸收?? 主要在肝脏代谢 大部分则被代谢成为各种羟基化物 3%~15%以原形从尿液排出 在酸性尿中排泄加快 代谢产物 用途 各种室性心律失常 如过早搏动、心动过速 尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者 同类药物 利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ⅰb） 治疗各种室性心律失常 局部麻醉药 作用机制相似、作用部位不同 苯妥英 洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 抑制出现的触发活动 改善伴发的传导阻滞 抗癫痫药物 （三）Ⅰc类钠通道阻滞剂 具有强的钠通道抑制能力 对心肌自律性及传导性有强的抑制作用 明显延长有效不应期 在消除冲动形成及传导异常上均有作用 消除室性早博的效率很强 醋酸氟卡尼 Flecainide Acetate 作用 广谱抗心律失常药 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用 用于 抑制和控制 室和室上心律失常 对房性心律过速也有效 评价 从局麻药发展而来?? 在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide作用最强?? 临床上寄以厚望 毒副作用 有相当严重的致心律失常作用 导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动 经大规模实验调查后发现 Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡率 新药曲线 二、钾通道阻滞剂 延长心肌细胞动作电位时程 延长有效不应期 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期 使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物?? 复极化抑制药 钾离子通道 广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道 阻滞钾通道后，能致人死亡 无机物Cs+（铯），Ba2+ 动物毒素?? 如蝎毒、蛇毒、蜂毒 盐酸胺碘酮 结构和命名 （2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基] 甲酮盐酸盐 发现 天然产物 凯林（Khellin，呋喃并色酮） 具解痉和扩冠作用 结构改造得到 胺碘酮 合成 理化性质 稳定性?? 鉴别反应 稳定性 固态的Amiodarone盐酸盐稳定 避光密闭贮藏，三年也不分解 水溶液则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等 鉴别反应 羰基反应 2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀 碘 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 主要代谢物 Deethylamiodarone具有相似的电生理活性 吸收与代谢 口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达95% 起效极慢 一般在一周左右才出现作用 半衰期长9.33～44天 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 作用 电生理作用 延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期 对α、β受体也有非竞争性阻断作用 对钠、钙通道均有一定阻滞作用 副反应 长期使用本品 皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着 甲状腺功能紊乱 大剂量用药 少数病例可发生低血压、心力衰竭等 胺碘酮的老药评价 纯Ⅲ型抗心律失常药的缺点 致心律失常的副作用 胺碘酮--Ⅲ型抗心律失常药 兼有Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类抗心律失常活性 能确实降低 室颤的复发率?? 和心律失常的死亡率