第十三章计算机辅助药物设计详解.pptVIP

首先给大家一个直观的印象,这是Sybyl软件的基本界面。从图中我们可以看到界面分成上下两个部分，上面是图形界面，用鼠标直接操作菜单。下部分是命令行界面，提供给熟练的用户用命令操作或者是使用SPL语言编写的脚本。Sybyl使用单一界面，基本上所有软件模块都在这个统一的平台上运行，学习起来相对简单，能够让科研人员把主要的精力放在药物研究方面，而不是软件的学习。接下来我将结合一些实例向大家介绍sybyl软件模块。 首先介绍Sybyl的生物大分子模块系列，包括以下八个模块,这些模块能对三维结构已知的大分子进行修正和能量的优化,对三维结构未知的大分子进行同源模建或者是反向折叠预测,对结构进行合理性分析，对结合腔的位置进行确定。 后两个模块LEAPFROG,RACHEL是基于大分子结构的从头设计软件模块, 在对靶点和结合腔进行了详尽的了解后，通常最直接的方法就是进行分子对接，虚拟筛选。 * * * * 分子对接 FlexX Surflex-dock Chemical Informatics化学信息学  UNITY（数据库管理与搜索） CONCORD /SteroPlex （2D-3D） SARNavigator（高通量筛选数据分析） 计算机辅助药物设计分类 1、基于受体的药物设计 根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物 分子对接（Docking） 从头药物设计（de novo drug design） 分子对接 预测小分子配体与受体大分子的相互匹配、相互识别而产生作用的一种方法 理论：锁和钥匙 分子对接 最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配 配体 受体 复合物 分子对接 将小分子与靶标分子进行“对接”（docking），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 代表性对接软件 名称 构象搜索方法 结合评价方法 速度 Flex X (Sybyl) 片段生长法 半经验自由能 快 Gold 遗传算法 半经验自由能 快 Affinity 蒙地卡罗/MM/MD 分子力场 慢 AutoDock 遗传算法 半经验自由能 一般 Dock 片段生长法 分子力场 快 * （2）从头设计 根据受体活性位点的形状和性质要求，利用计算机在化合物的整个化学空间寻找与靶点形状和性质互补的活性分子 从头设计的基本流程 从头设计 1 2 3 4 N H 4 + 5 N H 4 + 6 按碎片逐个生长 2、间接药物设计 定量构效关系 药效团 （1）定量构效关系QSAR QSAR：quantitative structure-activity relationships 揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物 二维定量构效关系 三维定量构效关系 y：生物活性参数 x：化合物的整体或局部结构参数 化学结构的数值表示 分子描述符 经验参数 理论计算参数 经验参数 立体参数 电性参数 经验参数 疏水性参数 理论计算参数 几何描述符 分子表面，分子体积…… 量子化学描述符 电荷，LUMO ，HOMO …… 对生物活性数据的要求 活性 = f (结构) 正确 有代表性 同源 数量尽可能多 常用的生物活性数据 达到相同的生物效应时不同化合物所需要的剂量 半有效剂量ED50 半致死量LD50 半抑制浓度IC50 最小抑制浓度MIC 转化为对数值或负对数值，负对数值最为常用 log1/C = -k1π２+ k2π+ k3σ+ k4 Es + ks C： 产生指定生物效应的摩尔浓度 π：疏水性参数 σ：电子效应参数 Es：立体参数 k1、k2、k3和k4 ：权重系数 经典Hansch分析方程 例 定量方程式 log （1 / MIC） = －0.36(±0.25)(L1)2＋3.036(±2.21)L1－2.499(±0.55)(Es6)2－3.345±(0.73)(Es6)＋0.986(±0.24)I7－1.023(±0.23)(B4(8))2＋3.724(±0.92)B4(8) －0.205(±0.05)(∑?6,7,8)2－