D(-)-二吡啶甲基酒石酸酰胺在不对称氧化合成埃索美拉唑中的应用.pdfVIP

　第２６卷 第１期 分　　子　　催　　化 Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１　 　２０１２年２月 ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＡＴＡＬＹＳＩＳ（ＣＨＩＮＡ） Ｆｅｂ．　２０１２　 文章编号：１００１３５５５（２０１２）０１００４６０６ Ｄ（）二吡啶甲基酒石酸酰胺在不对称氧化合成 埃索美拉唑中的应用 １ ２ １ １ 赵姗姗 ，卢　华 ，张月成 ，赵继全 （１．河北工业大学化工学院，天津３００１３０； ２．石药集团河北中润制药有限公司，石家庄０５００４１） 摘　要：Ｄ（）酒石酸二乙酯（１）分别与２氨甲基吡啶和４氨甲基吡啶反应，合成了Ｄ（）二吡啶甲基酒石酸酰胺 ２和３．分别以１～３为手性配体与钛酸异丙酯配合，催化过氧化氢异丙苯（ＣＨＰ）不对称氧化埃索美拉唑前体（Ｅｓｏ Ｉ）合成埃索美拉唑．结果表明，由配体２或３构成的催化体系在埃索美拉唑合成上显示出较高的催化活性和对映 选择性．例如，当以２为配体，甲苯为溶剂，在优化的条件下进行反应时，ＥｓｏＩ的转化率达８４．７％，埃索美拉唑 的选择性达９１．８％，对映体过量值达８９．０％． 关　键　词：Ｄ（）二吡啶甲基酒石酸酰胺；硫醚；不对称氧化；埃索美拉唑 中图分类号：Ｏ６４３．３２ 文献标识码：Ａ 　　手性亚砜是重要的手性中间体和辅剂、手性配 用于埃索美拉唑的合成，对映选择性高达９４％ｅｅ 体和催化剂．光学纯的手性亚砜也是许多药物中的 以上，为埃索美拉唑的工业化生产奠定了基 活性基团，许多生物活性分子中都含有一个亚磺酰 础［１５１８］．然而，所有由酒石酸二酯以及其衍生物 ［１］ 基的手性结构，如埃索美拉唑（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ） ．埃 （如酰胺类）等手性配体构成的氧化体系在埃索美 索美拉唑是奥美拉唑的Ｓ型异构体，是第一个可用 拉唑的合成上均申请了专利保护［１６１９］，为突破专利 于临床的质子泵抑制剂单一异构体，主要用于消化 保护，促进埃索美拉唑在我国的顺利生产，寻找新 性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆 的用于该产品生产的有效氧化体系，我们设计并合 菌的治疗．埃索美拉唑具有奥美拉唑消旋体所不具 成了两个手性 Ｄ（）酒石酸酰胺配体（Ｓｃｈｅｍｅ１）， 备的药物学和临床优点，具有良好的耐受性和较少 考察了其在埃索美拉唑合成反应中的手性诱导作 的药用副反应，临床前的相关研究没有显示埃索美 用，取得了较好的结果． 拉唑对人体有特殊的危害．因此，埃索美拉唑的合 １实验部分 成研究具有重要的理论意义和实际意义． 与其它光学纯的手性亚砜的制备一样，迄今为 １．１仪器及试剂 止，制备埃索美拉唑的最有效方法是不对称催化氧 ＢｒｕｋｅｒＶｅｃｔｏｒ２２型傅立叶变换红外光谱仪（德 化前手性硫醚，而手性金属配合物催化剂是高效的 国Ｂｒｕｋｅｒ公司，ＫＢｒ压片）；ＢｒｕｋｅｒＡＣＰ４００型核 ［２５］ ［６］ 对映选择性催化剂 ．１９８４年，Ｋａｇａｎ 和Ｍｏｄｅ 磁共振波谱仪（德国Ｂｒｕｋｅｒ公司，以ＴＭＳ作内标）； ［７］ ［８，９］ ｎａ 几乎同时报道了改良的Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ 不对称钛 ＷＺＺ２Ｓ／２ＳＳ型数字式自动糖度／旋光仪（上海精密 配合物催化氧化体系对一系列硫醚进行成功地不对