投081β内酰胺抗生素d教案.ppt

第八章　抗生素 Antibiotics 抗生素定义 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 对宿主不会产生严重的毒性 最初统称抗菌素,随着发展,发现用途很广,现称抗生素. 发现 青霉素是第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得 发现 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素的代谢产物。 20世纪30年代，实验室制备的青霉素提取液在临床少量应用。 40年代，英，美，德加紧研究，1941年大量用于临床。 1945年，发现头孢菌素，1962年成功应用头孢菌素Ⅰ，出现了第一代头孢菌素。 细心与协作精神的胜利 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 A. Fleming 应用 1, 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 2, 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 3, 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。 来源 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法 半合成抗生素 通过结构改造 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力 分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法 产生菌 抗菌谱 化学结构 化学结构分类的优点 认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性… … 进行结构修饰寻找新的半合成抗生素， 扩大临床应用 主要内容 介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学 β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素等 相关内容 在其他章节中介绍 抗肿瘤抗生素 抗真菌抗生素 和抗结核的抗生素 不介绍生物合成(发酵）方法 抗生素杀菌作用的主要机制 细菌对抗生素的耐药机制 1、使抗生素分解或失去活性 2、使靶点发生改变 3、细胞特性的改变 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 第一节　β-内酰胺抗生素 　β-Lactam Antibiotics β-内酰胺环 四原子环组成的β-内酰胺环的抗生素 β-内酰胺环的作用 发挥生物活性的必需基团 β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大 使化学性质不稳定 易发生开环 导致失活 β-内酰胺抗生素的分类 经典 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺抗生素 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam） 结构特征 立体化学 稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类 2S、5R、6R 头孢类 6R、7R X单晶衍射 苄青霉素钾的三维立体结构图象 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 青霉素　 Benzylpenicillin 苄青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盘尼西林 结构和化学名 （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 青霉素的结构特征 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 结构特点 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 结构特点 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效 生产 用发酵的方法进行制备 天然的Penicillins至少有五种 天然存在的青霉素 青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素N 性状 有机酸（pKa 2.65~2.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制 稳定性 1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 4，胺和醇 强酸性 弱酸性 碱性条件或酶 胺和醇 胺和醇向β-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯 注射给药 不能经口服给药 胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药 作用机制 细菌细胞壁结构 包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护 不因内部高渗透压而破裂 细菌细胞壁成分 β-内酰胺类抗生素的作用部位 抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应 阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结