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第一节　喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 简介 从1962年—1978年 合成十多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美 结构特点 喹诺酮类药物的作用机制 喹诺酮类药物的作用机制 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶Ⅳ，回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。 喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为靶点，通过与上述两种酶形成稳定的复合物，抑制细菌的生长和分裂。 喹诺酮类抗菌药物的构效关系 1.结构与活性的关系 （1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用 必需的基本药效基团。 其中3位COOH和4位C=O与DNA螺 旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 （2） B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。 喹诺酮类抗菌药物的构效关系 （3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 （4） 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失。 喹诺酮类抗菌药物的构效关系 （5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。 5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 （6） 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物使药物与细菌DNA回旋酶的亲和力增加2～17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1～70倍。 喹诺酮类抗菌药物的构效关系 （7） 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。 （8） 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。 喹诺酮类抗菌药物的构效关系 2.结构与毒性的关系 ①喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失； ②光毒性； ③药物相互反应（与P450）； ④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。 喹诺酮类抗菌药物的构效关系 3.结构与药物代谢的关系 （1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高。 （2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。 （3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。 （4）为两性化合物，其pKa在6～8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.9～7.6。 常用喹诺酮类药物 盐酸环丙沙星 左氧氟沙星 levofloxacin 主要学习内容 重点药物 环丙沙星 左氧氟沙星 喹诺酮药物的作用机制 喹诺酮药物的构效关系 * * Piromidic acid Chloroquine Nalidixic acid 一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一代喹诺酮抗菌药物的 药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。 第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。 化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟 cinoxacin pipemidic acid 1980年，得到诺氟沙星,它显示抗革兰阳性