投113甾类激素3d教案.pptVIP

七、肾上腺皮质激素 Adrenal Cortical Hormone 天然肾上腺皮质激素的结构特点 孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧 17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类化合物 主要天然肾上腺皮质激素 盐皮质激素 醛固酮及去氧皮质酮 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡， 本身的临床用途不确切 代谢拮抗物作为利尿剂 糖皮质激素 主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿 副作用 糖皮质激素的临床用途 肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病 如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 变态反应性疾病 如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病 糖皮质激素的主要副作用 钠潴留 引起一些并发症，产生皮质激素增多症（柯兴氏综合症） 诱发精神症状、骨质疏松等 临床使用时普遍比较谨慎 注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。 结构修饰 集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用 几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团 找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物 氢化可的松　 Hydrocortisone 结构和化学名 11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 11β，17α，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione 结构特征 黄体酮的11?，17?及21位的三羟基取代物 Hydrocortisone是皮质激素类药物的基本活性结构 代谢 进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢 首先通过5?或5?还原酶的催化使△4，5被还原 进一步在3?或3?酮基还原酶的作用下3-酮被还原成5?-孕甾烷甾体， 大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体 它经葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿及胆汁中排出 Cortisone的代谢途径 糖皮质激素结构修饰 1,　C-21位的修饰 2,　C-1位的修饰 3，C-6位的修饰 4，C-9位的修饰 5，C-17位的修饰 1.　C-21位的修饰 用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化 位阻使不能形成酯 C-11羟基因C-10及C-18角甲基 C-17羟基因侧链 C-21酯前体药物 作用时间延长以及稳定性增加 一系列酯类前药 长链脂肪酸酯, 可延长作用时间 多元酸单酯盐， 可制成水溶液供注射用 C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性 2.　C-1位的修饰 以醋酸氢化可的松为先导化合物 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松 结果和解释 抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 解释: 认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力 醋酸地塞米松　 Dexamethasone Acetate 结构和化学名 16?-甲基- 11?，17?，21-三羟基- 9?-氟孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯 发现 Dexamethasone Acetate是以Hydrocortisone Acetate为先导化合物进行结构修饰的产物 结构特点 在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基 光学异构体 C-16?甲基 C-16?甲基 ──倍他米松 结果 Dexamethasone Acetate是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素 而盐皮质激素活性副作用大为减弱 糖皮质激素结构修饰（续） 1,　C-21位的修饰 2,　C-1位的修饰 3， C-9位的修饰 4， C-16位的修饰 5， C-6位的修饰 3.　C-9位的修饰 强效皮质激素几乎都有C-9F取代 9α-氟代氢化可的松作用强 抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药 由于钠潴留作用增加更多（50倍） 4.　C-16位的修饰 发现在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用 在患肾上腺癌病人的尿中发现Hydrocortisone的16?羟基代谢产物 它的糖皮质激素活性依旧保留，而钠潴留的副作用明显降低 C-16位的修饰 发现C-16甲基的引入使17?羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加 其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍、抗风湿性大30倍 5.　C-6位的修饰 在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活 其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多 只能外用作为皮肤抗过敏症 醋酸肤轻松（Fluocinonid Acetat