投092抗结核病药教案.ppt

第二节 抗结核药物 tuberculostatics 分 类 1.合成药 异烟肼 对氨基水杨酸钠 盐酸乙胺丁醇 2.抗生素类 抗结核抗生素 氨基糖苷类 ----链霉素 卡那霉素 利福霉素 环丝氨酸 紫霉素 卷曲霉素 主要学习内容 发展历程 根据苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸，从代谢拮抗原理于1946年找到对氨基水杨酸，抑菌但不杀菌。 1950年合成氨基硫脲类化合物时，意外发现中间体异烟肼具有强力抗结核菌作用。 1962年发现了盐酸乙胺丁醇的右旋体对结核杆菌有较强作用，且与其他抗结核药无交叉耐药性。 异烟肼 Isoniazid (雷米封） Isoniazid的合成 理化性质 1.与金属离子络合 2.稳定性 3.碱性液中分解 4.还原性 作用 对复制的病原微生物 有杀死作用 对非复制的病原微生物 只有抑制作用 使用异烟肼，结核杆菌失去耐酸性。 吸 收 口服迅速吸收 应空腹使用 食物和各种耐酸食物，特别是含铝的耐酸食物，会干扰或延缓吸收。 在包括病灶在内的各种组织均能很好吸收。 结构改造----利福霉素SV 经氧化、水解、还原得利福霉素SV SV已用于临床 -对G+和结核杆菌的作用较利福霉素强 -但口服吸收较差 -对G-的作用弱。 半合成—Rifampin SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成 腙 半合成抗生素 抗结核活性比Rifamycins高32倍 细菌的耐药性出现较快 代谢—酶的诱导剂 会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。 代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。 主要学习内容 1.重点药物 异烟肼：稳定性，代谢，合成 利福平：稳定性，代谢 2.抗结核病药的发展 * * 异烟肼 利福平 异烟肼的发现 氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼 1952年抗结核药物研究的重点为合成具有-NH-CH=S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（thioacetazone），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。 异烟肼的衍生物 异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，R1为氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（isoniazone）、葡烟腙（glyconiazide）、丙酮酸异烟腙钙（pyruvic acid calcium ftivazide）。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能 。 异烟腙 葡烟腙 丙酮酸异烟腙钙 对氨基水杨酸钠的发现 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨酸。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate） 对氨基水杨酸的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，致使结核杆菌不能生长和繁殖。 盐酸乙胺丁醇的发现 运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇。右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。 盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg 2+结合，干扰细菌RNA的合成。 该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%~15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazid、链霉素合用。 4-吡啶甲酰肼 （4-pyridinecarboxylic acid hydrazide） 1.isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH 7.5时，生成两分子螯合物。 2.微量金属离子的存在可使isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变