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无菌药品GMP认证检查要点 无菌药品的概念及分类 无菌药品的概念 无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。 为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。 无菌药品的概念及分类 无菌药品的分类 最终灭菌的无菌药品 耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射剂 非最终灭菌的无菌药品 在工艺过程中，完成内包装后没有一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。 如，粉针剂、冻干粉针剂、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等 无菌药品的概念及分类 无菌药品的生产方法的选择 首选最终灭菌以保证产品的无菌特性； 当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行； 由于热不稳定性，应使用一种替代方法：除菌过滤和/无菌生产。 非最终灭菌无菌药品的基本特征 低安全 高成本 灭菌工艺的选择 无菌药品生产中的污染来源 人员 人是无菌药品生产中的主要污染源，在管理比较到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质较高的企业，人员操作所致的污染率超过70% 水源性微生物 绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞内毒素的污染源 空气中的微生物 基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐热性增大 无菌药品生产的特殊要求 无菌工作服式样及穿戴方式 无菌药品生产的特殊要求 无菌药品生产的特殊要求 厂房的检查要点 无菌药品厂房检查的基本内容 无菌药品生产厂房与设施是实施药品GMP、保证无菌药品质量的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、便于清洁及日常维护 结合具体生产工艺，分清无菌操作区域与洁净区域的联系与区别 不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用 厂房设计、建造的原则 无菌生产设计就是为了减少在生产中对暴露的物料的潜在污染 人、物流一定要合理，以减少不必要的活动对暴露产品、容器、包装材料和环境所造成的潜在污染。设备的设计安装安排应合理，使得操作简单易行。 无菌室的人员数量应最少，人流的设计应能够减少人员在无菌室的穿越。 设备的设计应尽能减少人员数量以及人员操作时的活动量对环境的污染 厂房设计、建造的原则 产品应在合理的洁净区条件下进行运输 无菌生产中各个相互联系的房间要维护好各个房间的独立性，减少动态条件下的相互干扰 工艺设备和系统要装配有清洁用配件和阀门 在100级无菌生产区域内设置地漏是不合适的 关键区域与关键表面的要求 洁净区的建筑材料应易于清洗和消毒，房间内表面应无裂缝，墙与地面的连接处应采用圆弧角。地面、墙壁、顶棚材质应坚硬、光滑、易于清洗。顶棚与HEPA过滤器边框之间的缝隙应能够保证严密，满足无菌条件，防止污染 不应该存放不必要的物料和设备 设备的水平面以及支架上应不易积聚灰尘，在关键区域内的设备不应影响气流的方向，应能确保气流的单向流 洁净度级别比较 WHO GMP 2002 标准 WHO GMP 2002 微生物指标 FDA对洁净区划分的标准－2004 中国 GMP（1998 修订） 关键操作区空气流向控制要求比较 洁净区压差控制要求比较 洁净区环境监控要求比较 洁净生产区域的卫生设施 无菌操作区内不应设置清洗间和带水池的洁具间。 清洁用具应定期清洗或消毒 无菌操作百级区不得设置地漏，无菌操作万级区应避免设置水池和地漏。 洁净厂房卫生要求 无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用脱屑、产尘、长菌的材质。无菌操作区不得设置可开启式窗户。 无菌检查室应按无菌操作区管理，应在万级环境下的局部百级超净工作台上进行，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一实验室。 工艺用辅助用房的要求 无菌原料药内包装材料的最终处理环境应为万级 非最终灭菌的无菌原料药内包装材料的最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级背景下的局部百级。 无菌操作区墙面与地面之间宜成弧形，便于清洁。 万级无菌操作间不应设清洁间和清洁用具间 最终灭菌药品厂房检查要点 物料处理应在万级洁净度条件下进行，目的是使微生物和尘埃微粒数较低。 配料可在10万级洁净度条件下进行，前提条件是在工艺过程的其他步骤中有降低污染可能的手段。 灌装可在1万级洁净度条件下进行。 非最终灭菌药品厂房检查要点 严格体现出未经消毒灭菌处理的物料不可能进入无菌室内 经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌操作区域内，不应该再经过非无菌操作区而受到再污染 设备的检查要点 工艺设备的基本要求 无菌药品工艺设