09甲状腺激素及抗甲状腺药解析.ppt

甲状腺激素及抗甲状腺药 中国协和医科大学基础医学院药理学系 于晓丽 甲状腺激素 维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素 1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema, 甲减） 甲状腺激素包括 甲状腺素 T4 Thyroxine 三碘甲状腺原氨酸 T3 triiodothyroxine 甲状腺功能亢进(hyperthyroidism, 甲亢) 多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症 Graves病 毒性弥漫性甲状腺肿最常见 抗甲状腺药 硫脲类 碘化物 放射性碘 β - 肾上腺素受体阻断剂 第一节 甲状腺激素 一.甲状腺激素类的化学结构 二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节 碘的摄取： 甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵） 甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍 碘的活化和酪氨酸碘化： 碘化物经过氧化酶的作用 活性碘 与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合 生成MIT，DIT 缩合（耦联）： 2 DIT T4 ；DIT + MIT T3 （过氧化物酶） 释放： 胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放 调节： 下丘脑分泌TRH 垂体前叶分泌TSH T3 、T4 合成，甲状腺增生 三. 作用机制 T3与甲状腺受体结合 – 调控该受体所中介的基因表达，发挥作用。 甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。 饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少 对T3的亲和力比T4大10倍 四.生理及药理作用 维持正常生长发育 促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育。 T3 T4分泌不足：婴幼儿引起呆小病（克汀病），成人可致粘液性水肿。 促进代谢和增加产热 促进物质氧化，使耗氧量↑，基础代谢率升高、产热量增多。 提高机体交感 – 肾上腺系统的感受性 对CA反应性增加 神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高 五. 体内过程 生物利用度： T4为50%-75%， T3 为 90%-95%, 血浆蛋白结合率高达99%以上 T3与蛋白质的亲和力低于T4 ，其游离量为T4的10倍 口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除快； T4作用慢而弱，维持时间长 t1/2: T3为2天， T4为5天 主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡萄糖醛酸或硫酸结合而排泄 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意 六. 临床应用 甲状腺功能低下疾病的替代疗法： 呆小病：重在预防和及早治疗 粘液性水肿： 从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病 垂体功能低下时宜先用皮质激素, 否则可导致急性肾上腺皮质功能不全 急性昏迷者立即静脉大剂量注射T3 单纯性甲状腺肿：取决于病因(补碘或甲状腺激素) T3抑制试验：用于诊断甲亢、大脖子病 第二节 抗甲状腺药 二、抗甲状腺药 antithyroid drugs 硫脲类 碘和碘化物 放射性碘 ?受体阻断药 一、硫脲类 硫氧嘧啶类(thiouracils) 甲硫氧嘧啶 MTU 丙硫氧嘧啶 PTU 咪唑类(imidazoles) 甲巯咪唑（他巴唑） 卡比马唑（甲亢平） 2.抑制外周组织的T4 转化为T3 能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，重症甲亢、甲亢危象的首选药。 3.免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白?，有一定的治疗作用。 (二). 体内过程 口服易吸收，生物利用度 约为80% ； 血浆蛋白结合率约为75%； t1/2: 硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为4.7小时； 主要在肝脏代谢，部分与葡萄糖醛酸结合而排泄； 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。 (三)、临床应用 甲亢内科保守治疗 轻症、不宜手术或放射性碘治疗者 开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量 甲状腺术前准备 使甲状腺功能恢复或接近正常，以减少术后并发症。 术前二周加服碘剂，减少甲状腺肿胀和充血，利于手术。 甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂） 诱因为T3 、T4大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿及水、电解质紊乱 (四).不良反应 过敏反应 消化道反应 粒细胞缺乏症 – 严重不良反应(监测) 甲状腺肿及甲状腺功能减退 – 长期用药后，甲状腺代偿增大 二. 碘和碘化物(KI, NaI及复方碘溶液) 【碘和碘化物的药理作用及应用】 1.小剂量碘剂促进甲状腺激素合成 治疗单纯性甲状腺肿 2.大剂量碘剂产生抗甲状腺作用