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第十二章 抗生素 主要内容 第一节 β-内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素 学习目标 掌握β-内酰胺类抗生素的分类、结构特征。 掌握耐酸、耐酶及广谱青霉素、氨基糖苷类抗生素和大环内酯类抗生素的结构特点。 掌握青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构及性质。 理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造。 了解抗生素的来源、分类及抗菌谱，四环素类抗生素的结构特点和理化性质。 定义——抗生素是指某些微生物的次级代谢产物或用化学方法半合成或全合成的药物，能选择性地抑制或杀灭病原微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。来源——不仅来自微生物，现已扩大到由动、植物和利用化学合成或半合成的方法来制得。分类——按化学结构可分为：β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素和其他类。 第一节 β-内酰胺类抗生素 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、β-内酰胺类抗生素的稳定性 四、β-内酰胺类抗生素的过敏反应 五、β-内酰胺酶抑制剂 六、典型药物 β-内酰胺类抗生素的结构特征：1.有一个四元的β-内酰胺环；2.β-内酰胺环通过N1和邻近的第三碳原子与另一五元或六元杂环相稠合；3.β-内酰胺环是平面结构，与稠合的五元或六元杂环不共平面；4.与N1相邻的碳原子上（2位）连有一个羧基；5.除了碳青霉烯类外，β-内酰胺环的α位上都有一个酰胺基侧链。 一、青霉素类 （一）天然青霉素 青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类结构相似的抗生素。其中以青霉素G（13－6）和青霉素V（13－7）最常用。临床上常用其钠盐或钾盐。 （二）半合成青霉素 耐酸 耐酶 广谱 1. 耐酸青霉素 在青霉素侧链酰胺α－位上引入吸电子基（-O-）。如非萘西林（13－8）、丙匹西林（13－9）均对酸较稳定，可以口服，且口服吸收比青霉素V好。 3. 广谱青霉素 在青霉素酰胺侧链α-碳原子上引入极性、亲水性基团（如氨基、羧基、磺酸基），对革兰阴性菌有较强的抑制作用。氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。 以噻吩代替羧苄基中的苯环及在C6－α位上引入甲氧基，得到替莫西林（13－18），具有广谱耐酶双重作用，且抗菌效果更佳。 二、头孢菌素类 头孢菌素又称先锋霉素。天然的头孢菌素C(13-19)是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素，其结构由D-α-氨基己二酸和7－氨基头孢烷酸（7-ACA）缩合而成。 半合成头孢菌素的基本母核 广谱、可口服的头孢菌素：侧链酰胺α位上引入亲水性基团－SO3H、-NH2、－COOH，如头孢磺啶（13-22）、头孢氨苄（13-23）、头孢羟氨苄（13-24）、头孢拉定（13-25）。 三、β-内酰胺类抗生素的稳定性 （二）聚合反应 β-内酰胺类抗生素在生产过程中，如青霉素钠盐，冷冻或喷雾干燥时，易引起β-内酰胺环开裂，发生分子间聚合反应，形成高分子聚合物。 四、β-内酰胺类抗生素的过敏反应 案例 一对夫妇，妻子为护士。丈夫近期患感冒加重，妻子决定将青霉素粉针剂注射来“消炎”。经皮试为阴性后，自行在家肌注80万单位。注射几分钟后，妻子因故外出，一小时后回家发现丈夫死亡。经法医检查无外伤、中毒等其他致死原因，认定为青霉素过敏性休克导致死亡。 少数人在使用青霉素时，易引起过敏反应，严重时会导致死亡。经研究发现，引起过敏反应的基本物质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白，内源性过敏原为青霉素分解产物的高分子聚合物。 五、β-内酰胺酶抑制剂 作用及用途： 克拉维酸抗菌作用弱，与β-内酰胺类抗生素联合使用，可起协同作用，如克拉维酸－阿莫西林1:2组成复方制剂，称为奥格门汀，用于治疗耐羟氨苄西林（阿莫西林）细菌所引起的感染。 博美欣（1：4） 六、典型药物 又称苄青霉素、青霉素G。 结构中有游离羧基，是有机酸，不溶于水，临床上常用其钠盐或钾盐制成粉针剂。 临用前用灭菌注射用水溶解后供注射用。 在pH低于5和高于8时极易分解失活。忌与碱性药物如氨茶碱、碳酸氢钠等注射液合用，也不能与VC、盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品等酸性注射液合用。 青霉素 鉴别反应：青霉素在碱性条件下与羟胺反应，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸，后者在酸性溶液中与三价铁离子生成紫红色配合物。 氨苄西林 阿莫西林（羟