7微生物在药学中的应用解析.ppt

第四篇 微生物在药学中的应用 第十七章 抗生素 第一节 抗生素的概念与分类 一、抗生素的概念 抗生素：由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质 青霉菌——青霉素（弗莱明）；灰色链丝菌——链霉素 由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素 陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素 现代抗生素的定义：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖 医用抗生素的特点 差异毒力大 对作用对象与对机体的毒性之间的差异 越大越好 由作用机制决定 生物活性强、有不同的抗菌谱 生物活性用MIC来表示，其值越小表示作用越强 能抑制或杀灭的微生物范围称为抑菌谱，有广谱和窄谱之分 二、抗生素的分类 根据产生来源分 细菌产：少，有多粘菌素、短杆菌肽等 放线菌产：多，链霉素更主要 真菌产：青霉素，头孢霉素等 动物植物产：地衣素，蒜素，鱼素等 根据化学结构分 Beta-内酰胺环类 大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 多肽类 第二节 抗生素产生菌的分离与筛选 目前，新抗生素的获得大致有如下途径： 1.从自然界分离并筛选新抗生素产生菌。近年来，为了扩大筛选的来源，已从土壤微生物扩展到海洋微生物，从一般常见微生物扩展到极端微生物，又从微生物扩展到植物、海洋生物等。 2.改造现有的已知抗生素的产生菌，再经筛选获得新抗生素产生菌。 3.从已知的抗生素进行结构改造，经筛选后获得新的半合成抗生素。 4.采用新的筛选方法，如培养超敏细菌以寻找微量的新抗生素，选用新的肿瘤模型，如用鼠肉瘤病毒M（MSV.M）、鸟类粒白细胞血病病毒等来筛选抗肿瘤抗生素。 5.采用现代分子生物学技术设计新抗生素。 绝大多数抗生素的原始产生菌是从自然界分离筛选而得，因此，下面以传统的分离土壤放线菌为例，简单说明新抗生素产生菌的常规分离和筛选过程。 一.土壤微生物的分离 1.采土 2.分离菌株 二.筛选 所谓筛选是指从大量待筛选放线菌中，尽快地鉴别出极少数有实用价值的抗生素产生菌的实验过程。在新抗生素产生菌的筛选中，应根据筛选目的选择合适的筛选模型和方法。 1.筛选模型 筛选模型是指筛选工作中所使用的试验菌。 2.筛选方法 抗菌抗生素一般采用琼脂扩散法。 三.早期鉴别 1.抗生素产生菌的鉴别 2.抗生素的鉴别 四.分离精制 五.临床前试验研究 六.临床试验 第三节 抗生素的制备 一.发酵阶段 （一）现代胆色素发酵的一般特点 1.需氧发酵 2.深层发酵 3.纯种发酵 （二）一般生产流程 1.孢子制备 2.种子制备 3.发酵 （1）无菌操作 （2）营养需要 （3）PH （4）温度 （5）前体 二.发酵液预处理及提取阶段 （一）发酵液预处理 （二）提取 常用的提取法主要有以下几类。 1.容媒萃取法 2.离子交换法 3.沉淀法 4.吸附法 援助古巴可拆卸式中试发酵车间 大连翔大科技股份有限公司中试及大规模生产发酵车间 山东胜利股份有限公司生物工程技术中心生物农药中试发酵车间 华中农大中试发酵车间 内蒙古华蒙金河生物技术有限公司 ( 饲料用抗生素——金霉素，西部开发项目 ) 上海联合赛尔生物工程公司国家一类新药霍乱疫苗发酵生产车间 第四节 抗生素的生物合成机制 一.次级代谢产物的概念 所谓次级代谢产物（secondary metabalites）是指那些由微生物合成的，但对微生物的生长、繁殖无明显功能的各种代谢产物，如抗生素等。次级产物有以下几个特点。 1.对微生物的生长、繁殖无明显功能。 2.与初级代谢产物紧密相联。 3.在一定条件下能大量合成。 二、抗生素生物合成的代谢途径 大致步骤：营养物质—?初级代谢中间物—?前体—?修饰重排—合成途径—?抗生素 有关代谢途径 脂肪酸代谢 氨基酸代谢 嘌呤嘧啶代谢 糖代谢 芳香族合成 一碳甲基库 三、青霉素的生物合成及调控 生物合成的调控 赖氨酸的反馈抑制 糖分解产物的阻抑作用