2013肿瘤分子生物学9-26解读.ppt

pRb 调节细胞周期进展功能的证据 1.在细胞的G1期，注射过量的非磷酸化pRb蛋白就会阻断细胞进入到S的进程。 2.一些DNA肿瘤病毒(ADV,HPV， SV40) 编码的蛋白能够与pRb 蛋白结合,并阻断 pRb 与E2F 结合的能力。 3. RB基因敲除鼠 RB-/- : 假定pRb蛋白在抑制细胞周期进展中起 显著作用， RB-/- 鼠的细胞将会以失控的方式进行分裂，从而产生异常的胚胎。 RB-/+ :具有该基因型的老鼠能够进行胚胎的发育并显示出患肿瘤的高风险率。 二 P53 基因 人的P53基因长约20kb,位于17号染色体上，转录出一个大小约为2.5kb的mRNA, 编码分子量为53 KDA的多肽， p53以此命名。 1990年, p53被确认为肿瘤抑制基因， 当其表达缺乏时，将会导致一种罕见的遗传性疾病Li-Fraumeni综合症的发生 。 p53 基因功能的证据： 人50%以上的肿瘤，肿瘤细胞中含有p53两个等位基因的点 突变或缺失 。 相对带有野生型p53基因的肿瘤，含有突变p53基因的肿瘤具有较差的预后。 p53 基因的作用: 基因组卫士 作为转录因子激活其他基因的表达。 阻滞细胞周期： P21：抑制驱动细胞通过G1期检测点的细胞周期依赖的激酶的活性。 细胞损伤后，P53的表达水平会升高，随之P21的表达激活，细胞周期G1-S期的进展出现阻滞 ，细胞就会停留在G1期，此时就会给损伤的细胞留出时间修复遗传损伤，完成修复后在进入S期，进行DNA复制。DNA replication. DNA damage p53 p21 Rb-E2F Rb-p+ E2F G1 phase arrest DNA synthesis apoptosis (-) PCNA- DNA replication (-) CyclinA-CDK2 S phase (-) Cyclin B-CDK1 G2 M (-) 细胞周期阻滞并非P53 保护机体产生肿瘤的唯一方式。 P53 能导致遗传损伤细胞进入细胞凋亡途径 以此方式清除集体内具有恶性潜能的细胞。 p53 蛋白通过激活BAX基因的表达来完成促进遗传损伤细胞进入细胞凋亡的功能. A model for the function of p53 三.其它肿瘤抑制基因 1. APC基因 家族性腺瘤样息肉( familiar adenomatous polyps , FAP) 是一种遗传性疾病, 患者在结肠壁上皮细胞上出现上百个甚至上千个恶变前的息肉. 在患者的细胞中发现5 号染色体的部分缺失, 缺失部位正是肿瘤抑制基因 APC所在的位点. 癌基因 作为细胞增殖和肿瘤形成的加速器起作用. 编码的蛋白能够促进细胞生长的失控和细胞向恶性状态转化. 癌基因存在的证据: 对RNA肿瘤病毒的研究发现: 由于它们携带的基因编码的蛋白能够干扰细胞的正常活动,这些病毒可以将正常细胞转化为恶性细胞. 这些癌基因并非病毒自身的基因, 而是来源于真核 细胞的基因, 是在病毒以前的感染中整合在病毒的基因组中的. 没有激活之前, 称之为原癌基因( proto-oncogenes), 它们只具有破坏细胞自身活动和将细胞转变为恶性状态的潜能. 原癌基因编码的蛋白参与细胞的正常活动. 原癌基因通过以下几种机制转变为癌基因: 1. 基因突变导致基因产物特性的改变,基因产物不再具有其正常的功能. 2. 基因调控序列附近的突变能够改变基因的表达水平, 导致产生过量基因表达产物. 3. 染色体的重排将会导致某些特定DNA序列从较远的位点易位到原癌基因附近. Proto-oncogenes and human tumors Proto-oncogene neoplasm lesion Abl chronic myelogenous leukemia translocation Bcl-2 B-cell lymphoma translocation Cdk4 sarcomas amplification erbB Squamous cell carcinoma astrocytoma amplification Her2/neu adenocarcinoma of breast